第三节  免疫相关分子

 

一、抗原

抗原（antigen）指可被T、B淋巴细胞识别，并启动特异性免疫应答的物质。具体而言，抗原可作用于T、B淋巴细胞的抗原识别受体，促使其增殖、分化，产生免疫效应物质（抗体或致敏淋巴细胞）并与之结合，从而发挥免疫效应。因此，抗原具有两个重要特征：①免疫原性（immunogenicity），即抗原能够刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞的能力；②抗原性（antigenicity）或免疫反应性，即抗原能够与其所诱生的抗体或致敏淋巴细胞特异性结合的能力。具备上述两种特性的物质为完全抗原；仅具备抗原性的物质称为半抗原。

免疫原性是判断一种物质是否为抗原的关键。免疫原性主要取决于物质本身的性质及其与机体的相互作用。作为完全抗原，其分子量一般在10kD以上，在一定范围内，分子量越大，结构越复杂，其表面的抗原决定基越多，免疫原性越强。抗原经不同途径进入机体，其刺激免疫系统产生应答的强度各异，依次为皮内>皮下>肌肉>腹腔（仅限于动物）>静脉。一般而言，抗原物质从非经口途径进入机体可显示较强的免疫原性。经口服给予的蛋白质类抗原物质（如鸡蛋、牛奶等），可在消化道内被降解为氨基酸，从而丧失其免疫原性。

抗原的分类方法有很多种，具体包括：

1. 依据抗原诱生抗体时对T细胞的依赖性

（1）胸腺依赖性抗原，TD抗原。 TD抗原亦称T细胞依赖抗原，其刺激机体产生抗体依赖于T细胞辅助，绝大多数蛋白质抗原及细胞抗原属TD抗原。先天性胸腺缺陷和后天性T细胞功能缺陷的个体，TD抗原诱导其产生抗体的能力明显下降。

（2）非胸腺依赖性抗原，TI抗原。TI抗原亦称T细胞非依赖性抗原，其刺激机体产生抗体无需T细胞辅助。

2. 根据与机体的亲缘关系

（1）异种抗原，指来自不同种属的抗原。对人类而言，病原微生物及其产物、植物蛋白、用于治疗目的的动物抗血清及异种器官移植物等均为重要的异种抗原。

（2）同种异型抗原，亦称同种抗原（或人类的同种异体抗原），指同一种属不同个体所具有的特异型抗原。重要的人类同种异型抗原包括：a.红细胞血型抗原，包括ABO、Rh等40余个抗原系统，其对安全输血极为重要；b.人类主要组织相容性抗原，即人白细胞抗原（HLA），是具有高度多态性的抗原系统。另外，同一种属不同个体的同类免疫球蛋白也存在抗原的差异，即免疫球蛋白的同种异型。

（3）自身抗原。正常情况下，机体免疫系统不对自身正常组织或细胞产生免疫应答，00       即处于自身耐受状态。在某些病理情况下（如隐蔽抗原或隔离抗原释放；自身抗原发生改变或被修饰等），自身抗原成分可诱导机体产生自身免疫应答。

（4）异嗜性抗原，乃一类与种属无关，存在于人、动物及微生物之间的共同抗原。例如，A族溶血性链球菌表面成分与人肾小球基底膜及心肌组织具有共同抗原，故溶血性链球菌感染后，其刺激机体产生的抗体可能与具有共同抗原的心、肾组织发生交叉反应，导致肾小球肾炎或心肌炎。

3. 根据抗原是否由抗原递呈细胞所合成

（1）外源性抗原  来源于抗原递呈细胞之外，不由其合成的抗原称为外源性抗原，如被抗原递呈细胞吞噬的细菌或细胞等。此类抗原由抗原递呈细胞摄取、加工为抗原肽，进而与MHC-II类分子结合成复合物，由CD4⁺T细胞的TCR识别。

（2）内源性抗原  由抗原递呈细胞在其胞内合成的抗原称为内源性抗原（如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原等）。此类抗原被加工为抗原肽并与MHC-I类分子结合为复合物，由CD8⁺T细胞的TCR识别。

 

二、抗体

抗体（antibody， Ab）是B细胞在抗原刺激下分化为浆细胞，由浆细胞产生的免疫球蛋白（immunoglobulin， Ig）。Ig包括抗体以及与抗体结构相似但不具有抗体活性的球蛋白，如骨髓瘤患者体内的M蛋白就不具有抗体活性，因此，Ig是化学结构的概念，抗体则是生物学功能的概念。目前人类制备的抗体有多克隆抗体、单克隆抗体和基因工程抗体。

 

（一）免疫球蛋白分子的基本结构 

 Ig的基本结构又称单体，由4条肽链组成，2条长链称为重链（heavy chain， H链），由大约450~550个氨基酸残基组成。根据H链氨基酸序列及抗原性不同，H链可分为γ、α、μ、δ、ε五类，相应的Ig分别被命名为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE。2条短链称为轻链（lightchain， L链），由大约214个氨基酸组成。根据L链恒定区氨基酸序列及抗原性不同可将Ig分为κ型和λ型。一个Ig分子中两条重链同类，两条轻链同型。上述4条肽链通过链间二硫键连在一起构成一个完整的Ig单体分子（图9-5）。

     

	图9-5 免疫球蛋白分子的结构     Ig分子基本结构呈“Y”型，由两条相同的重链和两条相同的轻链以二硫键连接而成。重链和轻链近氨基端1/4或1/2部位，其氨基酸序列变化很大，为可变区；其他部分氨基酸序列相对稳定，为恒定区；位于CH1和CH2之间、富含脯氨酸的区域为铰链区。VH和VL分别代表重链和轻链可变区；CH和CL分别代表重链和轻链恒定区。

 

 

 

 

 

 

 

 

Ig单体中4条肽链两端游离的氨基或羧基的方向是一致的，分别命名为氨基端（N端）和羧基端（C端）。在Ig分子近N端L链的1/2和H链的1/4或1/5（如μ、ε）处氨基酸的种类和顺序各不相同，称为可变区（variableregion，V区）；肽链C端其余部分的氨基酸，在种类和顺序上彼此间差别不大，称为稳定区或恒定区（constant region, C区）。H链的C区又可根据其结构域分为C_H1~3或C_H1~4（如μ、ε），可执行不同的功能。

H链和L链的V区各有3个高变区，其中的氨基酸残基种类和顺序特别多变，为Ig分子的抗原结合部位，故亦称为互补决定区（complementarity determining region,CDR）或超变区（HVR）。可变区中的其他氨基酸残基称为骨架区（framework region， FR），其组成与排列相对保守，主要功能为支持CDR，并维持V区空间结构的稳定。

（二）免疫球蛋白的其他结构

1．连接链（joiningchain， J链）

由浆细胞合成，连接两个或两个以上单体分子形成二聚体或五聚体，如分泌型IgA和五聚体IgM。

2．分泌片（secretorypiece，SP）

由黏膜上皮细胞合成，可保护sIgA免受环境中蛋白水解酶的破坏；促进sIgA转运。

3．铰链区（hingeregion）

位于C_H1~C_H2之间，富含脯氨酸，易发生伸展及一定程度的转动，便于抗体与抗原结合；还可使Ig分子变构，有利于结合补体。

 

（三）免疫球蛋白的水解片段    将Ig用酶水解常用以研究其功能与结构并指导临床应用，精制抗毒素而避免过敏反应，常用的酶是木瓜蛋白酶和胃蛋白酶。下面以 IgG为例来阐述（图9-6）：

1．木瓜蛋白酶的水解

裂解部位在IgG铰链区H链二硫键近N端，形成3个片段：2个单价抗原结合片段（fragment of antigen bingding），简称Fab段；1个可结晶的片段（crystallizable fragment），简称Fc段，具有活化补体，结合细胞Fc受体，通过胎盘等功能。

2．胃蛋白酶的水解

裂解部位在IgG铰链区H链二硫键近C端，形成一个具有双价结合抗原的F（ab’）₂片段和无生物活性的小分子多肽碎片，即pFc’。

     

	图9-6 免疫球蛋白水解片段示意图     胃蛋白酶作用于两条重链的链间二硫键近C端，将Ig水解为1个大片段F（ab’）2和一些小片段pFc’。木瓜蛋白酶作用于两条重链的链间二硫键近N端，将Ig水解为2个完全相同的Fab和1个Fc段。

 

 

 

 

 

 

 

 

（四）免疫球蛋白的功能

1．结合抗原作用

抗体分子在结合抗原时，其Fab片段的V区与抗原决定簇的立体结构（构象）必须吻合，特别是与超变区的氨基酸残基直接相关，所以抗原-抗体的结合具有高度特异性。

2．活化补体作用

抗体与抗原结合时，Ig发生构型改变，使IgG的C_H2或IgM的C_H3功能区暴露，与补体C1q结合，从而引起补体的活化。

3．结合Fc受体

不同细胞表面具有不同的Ig的Fc受体，分别用FcγR、FcεR、FcαR等表示。当Ig与相应抗原结合后，由于构型的改变，其Fc段可与具有相应受体的细胞结合。抗体与Fc受体结合可发挥不同生物学作用（图9-7）。

（1）介导I型变态反应：刺激机体产生的IgE可与嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面高亲和力的FcεR结合。当相同的变应原再次进入机体时，可与结合在细胞膜上的IgE Fab段结合，刺激细胞脱颗粒，释放组胺等介质，引起I型变态反应。

（2）调理作用：调理作用是指抗体、补体C3b、C4b等调理素促进吞噬细胞吞噬细菌等颗粒性抗原。补体与抗体同时发挥调理作用时，称为联合调理作用。IgG可与吞噬细胞表面的FcγR结合，使抗原易被吞噬。

（3）发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用：当IgG抗体与带有相应抗原的靶细胞结合后，可与有FcγR的中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、NK细胞等效应细胞结合，发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC）。

 

     

	图9-7  免疫球蛋白的主要生物学功能           Ig V区可特异性结合抗原，从而中和毒素、阻断病原入侵；V区与特异性抗原结合后，Ig C区可激活补体，并通过与靶细胞表面Fc受体结合，发挥调理作用、ADCC效应、介导超敏反应和穿越胎盘等。

 

 

 

 

 

 

 

 

（五）五类Ig 的生物学性质

1．IgG

IgG是血清中含量最高的抗体，占血清Ig总量的75%；IgG是机体抗感染的主要抗体，是唯一能通过胎盘的Ig，可分为4个亚类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。

2．IgM

结构为五聚体，相对分子质量最大，又称为巨球蛋白；合成最早，胎儿晚期即可合成，常用于诊断宫内感染，也是抗原刺激后最早合成的抗体，常用于传染病的早期诊断；IgM激活补体的能力高于IgG；IgM在B细胞表面以单体存在，是抗原识别受体之一。

3．IgA

分别为血清型IgA（单体）和分泌型IgA（sIgA）。sIgA为双聚体，主要存在于唾液、泪液、初乳及黏膜分泌液中，是机体黏膜局部防御感染的重要因素（抗细菌、抗病毒、抗毒素）；婴儿可从初乳中获得大量sIgA。

4．IgD

 在血清中含量较低，其对蛋白酶较敏感易被降解。早期的B细胞仅表达IgM，当B细胞表面出现IgD时，标志B细胞成熟了。IgD是B细胞表面的又一抗原识别受体（smIgD）。

5．IgE

IgE是机体内合成最晚，含量最低的Ig，可与肥大细胞、嗜碱粒细胞等结合，参与I型超敏反应。

 

（六）单克隆抗体 

因为抗体可以与其对应的抗原发生特异性结合而起到清除抗原抗感染的作用，人们开始去制备抗体用于治疗疾病。目前临床使用的有多克隆抗体（如动物免疫血清）、单克隆抗体和基因工程抗体。单克隆抗体指由识别一种抗原表位的一个B细胞克隆增殖分化产生的抗体。制备单克隆抗体采用杂交瘤技术，杂交瘤细胞既具有B细胞合成、分泌特异性抗体的能力，又具有骨髓瘤细胞无限增殖的特性。其产生的单克隆抗体具有高度特异性，高度均一性、高效价、高产量等特点，现已被广泛应用于生命科学的各个领域。

 

三、补体（complement，C）

（一）补体的定义及理化性质 

 补体（complement，C）是存在于人和脊椎动物血清及组织中的一组以酶原形式存在的球蛋白，可参与机体的抗感染及免疫调节，也可介导病理性反应，是体内重要的免疫效应系统和放大系统。由于其组分多，因此又称为补体系统。

补体可由肝细胞、巨噬细胞以及肠黏膜上皮细胞等多种细胞产生。参与补体经典激活途径的固有成分按其被发现的先后顺序分别称为C1、C2、C3……C9，C1由C1q、C1r、C1s三种亚单位组成；补体系统的其他成分以英文大写字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子等；补体调节成分多以其功能进行命名，如C1抑制物、C4结合蛋白、衰变加速因子等；补体活化后的裂解片段以该成分的符号后面加小写英文字母表示，如C3a、C3b等；具有酶活性成分在其符号上画一横线表示，如C1、C3bBb等；灭活的补体片段在其符号前面加英文字母i表示，如iC3b等。血清中补体蛋白约占总球蛋白的10%，补体的大多数组分都是糖蛋白，且多属于β球蛋白，少数为α和γ球蛋白，正常血清中C3含量最多。

 

（二）补体系统的激活

血浆中非活化的补体成分无生物学功能，只有在某些活化物的作用下，或在特定的固相表面上，补体各成分才依次被激活。每当前一组分被激活，即具备了裂解下一组分的活性，由此形成一系列放大的级联反应，最终导致溶细胞效应。多种外源性或内源性物质可通过3条途径激活补体：①从C1q-C1r2-C1s2开始的经典途径，抗原-抗体复合物为主要激活物；②从C3开始的旁路途径，其不依赖于抗体；③通过甘露聚糖结合凝集素（MBL）糖基识别的凝集素激活途径。此外，上述3条途径有共同的终末反应过程（图9-8）。

     

	图9-8   补体三条活化途径示意图     补体循三条途径被激活，三条途径的前端反应各异，但具有共同的末端通路（自C3以后）

 

 

 

 

 

 

1．经典激活途径

经典激活途径指主要由C1q与激活物结合后，顺序活化 C1r、C1s、C2、C4、C3，形成C3转化酶（C4b2a）与C5转化酶（C4b2a3b）的级联酶促反应过程。

①经典途径的激活物

免疫复合物（IC）是经典途径的主要激活物。C1与IC中抗体分子结合是经典途径的始动环节。C1需与2个以上Fc段结合才发生构型改变，游离或可溶性抗体不能激活补体，只有在抗体与抗原或细胞表面结合后，Fc段发生构象改变，C1才能与抗体Fc段的补体结合，从而触发补体激活过程。

②激活顺序

C1的第一个底物是C4分子：在镁离子存在下，C1s使C4裂解为C4a小片段和C4b大片段，大部分新生的C4b与水结合失活，仅5% C4b共价结合至紧邻细胞或颗粒表面。

C1s的第二个底物是C2分子：C2与C4b形成镁离子依赖复合物，被C1s裂解后产生C2a大片段和C2b小片段。C2a与C4b结合成C4b2a复合物（即C3转化酶）。

裂解C3是补体活化级联反应中的枢纽性步骤。C4b2a将C3分子α链裂解，生成C3a和C3b。新生的C3b可与C4b2a中C4b结合，形成C4b2a3b（即C5转化酶），进入终末途径。

 

2．旁路激活途径

旁路激活途径又称替代激活途径。指由B因子、D因子和备解素参与，直接由微生物或外源异物激活C3，形成C3与C5转化酶，激活补体的活化途径。在种系发生上，旁路途径是最早出现的补体活化途径，是抵御微生物感染的非特异性防线。

①旁路途径的主要激活物

旁路途径的激活物主要为补体激活提供保护性环境和接触表面的成分，如某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖等。

②旁路途径的活化过程

旁路途径活化从C3开始：天然C3分子与水分子形成C3（H₂O）；C3（H₂O）可以镁离子依赖性方式与B因子结合；B因子可被D因子裂解成Ba和Bb片段，Bb与C3（H₂O）结合成C3（H₂O）Bb，此即旁路途径的起始C3转化酶，其中Bb片段具丝氨酸蛋白酶活性。起始C3转化酶极不稳定，易被血清中H因子和I因子灭活，但其酶活性仍足以活化若干C3分子生成C3b。

绝大多数C3b在液相中快速灭活，少数可与附近的膜表面结构共价结合，结合于自身组织细胞表面的C3b可被H因子、I因子、DAF、MCP、CR1等调节蛋白降解、灭活；结合在“激活物”表面的C3b不能被有效灭活，而与B因子结合，结合的B因子可被D因子裂解，释放Ba，而Bb仍与C3b结合，从而形成新的旁路途径C3转化酶（C3bBb）。在此激活途径中，备解素与C3b和Bb分子结合可稳定转化酶，防止其被降解。

与激活物表面结合的C3bBb可裂解更多C3分子，其中部分新生的C3b又可与Bb结合，此即旁路激活的正反馈的放大效应。少量C3b与C3bBb复合物中的C3b结合，形成C5转化酶C3bBb3b，其后为终末过程。

稳定的C3bBb复合物催化产生更多的C3b分子，后者再参与旁路激活途径，形成更多的C3转化酶。上述过程构成了旁路途径的反馈性放大机制。

3．MBL激活途径

补体活化的MBL途径与经典途径的过程基本类似，但其激活起始于炎症期产生的蛋白与病原体结合之后，而并非依赖于抗原-抗体复合物的形成。MBL是一种钙依赖性糖结合蛋白，属于凝集素家族，可与甘露糖残基结合。正常血清MBL水平极低，在急性期反应时，其水平明显升高。MBL首先与细菌的甘露糖残基结合，然后与丝氨酸蛋白酶结合，形成MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）。MASP可水解C4和C2分子，继而形成C3转化酶，其后的反应过程与经典途径相同。

 

（三）补体激活的终末过程。

3条补体激活途径的终末成分及活化过程相同，都是形成C5b~9（膜攻击复合物，MAC）（图9-9）。其主要步骤是：3条补体活化途径所形成的C5转化酶（C3bBb3b或C4b2a3b）将C5裂解为小片段C5a和大片段C5b； C5b可与C6稳定结合为C5b6；C5b6自发与C7结合成C5b~7，暴露膜结合位点，与附近的细胞膜非特异性结合；结合在膜上的C5b~7可与C8结合，所形成的C5b~8可促进C9聚成“渗漏斑”，或形成穿膜的亲水性孔道，使得小的可溶性分子、离子以及水分子可以自由透过胞膜，但蛋白质之类的大分子却难以从胞浆中逸出，最终导致细胞内渗透压降低，细胞裂解。

     

	图9-9 补体激活途径比较

 

 

 

 

 

（四）补体的生物学作用   补体被激活后，可表现出以下生物学功能：

1．细胞毒及溶菌、溶解病毒作用。

补体激活产生MAC，形成穿膜的亲水性通道，破坏局部磷脂双层，最终导致细胞崩解。MAC的生物学效应是：溶解红细胞、血小板和有核细胞；参与宿主抗细菌（革兰阴性菌）和抗病毒（如HIV）防御机制。

2．调理作用

C3b、C4b和iC3b与细菌或其他颗粒结合，通过与吞噬细胞表面CR1、CR3、CR4结合而促进其吞噬作用，此为补体的调理作用。这种调理吞噬作用可能是机体抵抗全身性细菌和真菌感染的主要机制之一（图9-10）。

     

	图9-10  补体的调理作用     C3b（或C4b、iC3b）附着于细菌或其他颗粒表面→与吞噬细胞表面CR1（或CR3、CR4）结合→促进吞噬细胞吞噬细菌（调理作用）

 

 

 

 

 

 

 

3．免疫黏附作用

可溶性抗原-抗体复合物（如毒素-抗毒素复合物）活化补体后，产生的C3b可共价结合至复合物上，通过C3b与CR1阳性红细胞、血小板黏附，将免疫复合物转移至肝、脾脏内，被巨噬细胞清除，此为免疫黏附，是机体清除循环免疫复合物的重要机制。

4．炎症介质作用

C3a和C5a被称为过敏毒素，它们可与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面C3aR和C5aR结合，触发靶细胞脱颗粒，释放组胺和其他血管介质，介导局部炎症反应。此外，C5a对中性粒细胞有很强的趋化活性；可诱导中性粒细胞表达黏附分子；刺激中性粒细胞产生氧自由基、前列腺素和花生四烯酸；引起血管扩张、毛细血管通透性增高、平滑肌收缩等（图9-11）。

 

     

	图9-11  C5a的炎症介质作用     C5a可激活中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞；促进中性粒细胞黏附和趋化；促进血管平滑肌收缩、通透性增高

 

 

 

 

 

 

 

四、细胞因子（cytokines， CK）

（一）细胞因子的概念 

细胞因子（cytokines， CK）是活化的细胞分泌的具有多种生物学活性的低分子量蛋白的统称，它们调节多种细胞生理功能。细胞因子包括淋巴细胞产生的淋巴因子和单核巨噬细胞产生的单核因子等。目前已知的白细胞介素(IL)、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子（TGF）等均是免疫细胞产生的细胞因子，它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常的情况下也会导致病理反应。

（二）细胞因子的共同特性

（1）理化特性：CK大多为低分子量糖蛋白，以单体形式存在。

（2）产生特点：CK的产生具有多源性（一种CK由多种细胞产生；一种细胞可产生多种CK）、分泌性（大多数以旁分泌或自分泌的形式发挥作用且是短暂的自限性分泌）。

（3）作用特点：CK作用特点具有高效性（通过与相应受体结合发挥作用，极微量的细胞因子即可发挥明显的生物效应）、非特异性（细胞因子的作用是非抗原特异性的，无MHC限制性）、多效性（一种细胞因子作用于多种靶细胞表现多种不同的生物学效应）、网络性（一种细胞因子作用不是独立的，而是与其他细胞因子相互联系发挥作用的，表现为互相诱生、功能的叠加、协同或拮抗）。

 

（三）细胞因子的生物学作用 

细胞因子众多，功能不尽相同，总体上有以下五种主要功能：

1．介导天然免疫和炎症反应

主要由单核-巨噬细胞分泌，表现抗病毒和抗细菌感染的作用。如IFN、IL-15、IL-12是三种重要的抗病毒细胞因子。TNF、IL-1、IL-6和趋化性细胞因子又称为前炎症性细胞因子，是启动抗菌炎症反应的关键细胞因子。

2．介导和调节特异性免疫应答

此类细胞因子主要由活化的T细胞分泌，调节淋巴细胞的活化、增殖和分化。如IFN-γ促CD4⁺ T细胞活化、TGF-β抑制巨噬细胞激活。

3．刺激造血：在免疫应答和炎症反应中，白细胞、红细胞和血小板不断被消耗，CSF可刺激骨髓造血干细胞的分化和成熟来补充这些细胞。

4．参与免疫细胞的分化和发育

T、B细胞的分化和成熟与各类细胞因子的作用是分不开的，如多种IL。

5．形成神经-内分泌-免疫系统调节网络

神经递质、激素、细胞因子是此调节网络的关键分子，参与对机体整个生理功能的调节。细胞因子促进神经细胞分化、成熟、再生、移行及神经递质和激素的释放；神经内分泌系统抑制或促进某些细胞因子的分泌。如糖皮质激素等对免疫系统有抑制作用，IL-1和IL-6促进糖皮质激素的产生。

 

五、白细胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）

免疫应答过程中，多种免疫细胞通过直接接触或分泌某些效应分子，发生极为复杂的相互作用。免疫细胞间相互识别及传递信息的物质基础是表达于细胞膜表面的功能分子，即细胞表面标志，包括多种表面抗原、表面受体和其他分子。白细胞分化抗原是不同谱系白细胞在正常分化、成熟的不同阶段及活化过程中，出现或消失的表面标志。白细胞分化抗原分布广泛，除表达于白细胞、还广泛分布于不同分化阶段的红细胞系、巨核细胞/血小板谱系和非造血细胞（如血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、神经-内分泌细胞）表面。1982年国际协作组会议决定将不同实验室所鉴定的同一白细胞分化抗原归为同一分化群（cluster of differentiation，CD），进行统一命名，迄今已命名至CD339。

CD分子具有极为重要和多样的功能，不仅在免疫应答识别、活化和效应阶段发挥重要作用，且广泛参与细胞生长、成熟、分化和发育。

（一）参与免疫细胞识别与相关信号转导的CD分子

参与T细胞识别与相关信号转导的CD分子主要包括CD3、CD4、CD8、CD2与CD58；参与B细胞识别与相关信号转导的CD分子有CD79a/CD79b、CD19、CD21、CD81等。

1. CD3   

CD3分子与T细胞受体（TCR）形成TCR-CD3复合体，分布于所有成熟T细胞和部分胸腺细胞表面。

2.CD4   

CD4分子是辅助性T细胞（helper T cell，Th）的重要表面标志。此外，CD4还表达于某些抗原提呈细胞（如B细胞、单核/巨噬细胞）表面（图9-12）。

 

     

	图9-12   CD4分子结构及其配体     CD4分子胞外段与APC表面MHC II类分子非多态样区结合→参与Th细胞第一活化信号的产生

 

 

 

 

 

3.CD8   

CD8是细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte， CTL）的重要表面标志，部分γδT细胞核NK细胞也可表达CD8（图9-13）。

     

	图9-13  CD8分子结构及其配体     CD8分子胞外段与靶细胞表面MHC I类分子非多态样区结合→参与CTL第一活化信号的产生

 

 

 

 

 

4.CD2    

CD2又称淋巴细胞功能相关抗原2或绵羊红细胞受体，表达于T细胞、胸腺细胞和NK细胞等表面。

5.CD79a/CD79b   

二者形成异源二聚体表达于除浆细胞外不同分化阶段的B细胞表面，是B细胞特征性表面标志。

（二）参与提供免疫细胞活化刺激信号的CD分子

此类CD分子主要包括CD28和CD152、CD80和CD86、CD40和CD154、CD45、CD25、CD20、CD22等。

六、主要组织相容性抗原（major histocompatibilityantigen）

20世纪即已证实：移植排斥反应的本质是移植物受者对供者组织细胞所表达的抗原产生免疫应答。若供、受者之间组织细胞抗原相同，移植物不被排斥，即供、受者间组织相容；反之，即供、受者间组织不相容。这些决定移植排斥反应发生（或组织相容性）的抗原被称为组织相容性抗原。其中，可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen）。主要组织相容性抗原由一组紧密连锁的基因群编码，称为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）。目前已经证实MHC抗原的功能和生物学意义已超越移植免疫范畴，是参与免疫细胞发育、抗原提呈和识别以及免疫应答的关键成分，但MHC的命名仍沿用至今。

人和其他脊椎动物的MHC及其编码产物的名称各异，但MHC基因组成、编码产物结构及功能等相似。如人MHC的名称为HLA，小鼠MHC的名称为H-2等。

（一）MHC分子的分布与结构

1. MHC I类分子的分布与结构

MHC I类分子广泛分布于机体所有有核细胞（包括血小板和网织红细胞）表面。其中外周血、脾脏、淋巴结和胸腺淋巴细胞表达最高，其次为皮肤、肺、肾、肝及心脏等组织细胞。

MHC I类分子由重链（α）和轻链（β）组成。其中重链为跨膜蛋白，分为胞外段、跨膜段和胞内段。胞外段含α1、α2和α3结构域，其中α1、α2结构域共同构成抗原（肽）结合槽。轻链即β2微球蛋白，为非跨膜成分，主要维持I类分子的稳定性（图9-14）。

     

	图9-14   MHC I类分子的结构示意图           MHC I类分子由跨膜的α链和非跨膜的β链组成。α链外端含α1、α2和α3结构域。α1、α2结构域构成抗原肽结合槽，α3结构域与β链非共价结合。

 

 

 

 

 

 

2. MHC II类分子的分布与结构

MHC II类分子分布范围较窄，主要表达于专职抗原提呈细胞（B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等）表面，也可表达于活化的T细胞和胸腺上皮表面。

MHC II类分子亦由α和β链组成。两条肽链结构相似，均为跨膜成分，分为胞外段、跨膜段和胞内段。二者胞外段分别含α1、α2和β1、β2结构域。α1和β1位于远膜端，二者共同构成抗原结合槽，β2结构域含与T细胞表面CD4分子结合的部位（图9-15）。

 

 

 

 

 

     

	图9-15  MHC II类分子的结构示意图           MHC II类分子由跨膜的α和β链组成，二者胞外段的α1和β1结构域构成肽结合槽，β2结构域可与CD4分子结合

 

（二）MHC 分子的功能

1．参与加工与提呈抗原

 这是MHC分子最重要的功能。其机制为：内源性/外源性抗原在APC内被加工、处理，所产生的小分子肽段与MHC I/MHC II类分子的抗原结合槽结合，形成抗原肽-MHC I类/II类分子复合物，继而被转运并表达于APC表面，供CD8⁺T/CD4⁺ T细胞识别，从而启动免疫应答。

2．参与T细胞的限制性识别

 MHC分子对T细胞与APC（或靶细胞）的相互作用起限制性作用，即TCR识别APC所提呈抗原肽的同时，还须识别与抗原肽结合的MHC分子，此现象即MHC限制性。CD8⁺ T细胞受MHC I类分子限制，而CD4⁺ T细胞受MHC II类分子限制。

3．参与T细胞的分化、发育。

4．参与调节NK细胞活性

NK细胞表面表达杀伤细胞抑制性受体，其与自身MHC I类分子结合，可启动抑制性信号，抑制NK细胞活性，故正常自身细胞得以免遭杀伤；若细胞表面MHC I类分子表达减少或缺失（如肿瘤细胞、某些病毒感染细胞），则NK细胞的抑制信号消失，导致NK细胞被激活并发挥正常杀伤作用。

 

 

 

案例9-3  [病例摘要]亲子鉴定----DNA检测发现串子案

所谓亲子关系鉴定是通过人类遗传基因分析及现代化的DNA检测技术来判断父母与子女是否亲生关系。近年来，亲子鉴定逐步成为了重要的公证证明。

37岁的罗先生，有个12岁的儿子小庆。一个周末，小庆将好朋友小文邀请到家中一起做作业。罗先生一见到小文，就暗暗吃了一惊：这小孩子长得怎么这么像我啊，脸圆中带方，鼻子大耳朵小，甚至写字握笔得姿势以及身上那种斯文得气质，也和自己很接近。再看自己的儿子小庆，反而越看越觉得哪里都和自己不像。

小文家住在隔壁的村庄里，父亲姓王。和自己儿子都是同一天中午在镇上的医院里出生的！知道了这些，最终有一天，两对夫妻一起带着两个孩子来到江苏省人民医院亲子鉴定中心。两个鉴定小组，分两次对两个孩子的真正归属作了鉴定。最后的结果均一致肯定了罗先生的猜测，即小文为罗家夫妇所亲生，小庆则是王家夫妇的真正骨肉。

 [问题]

    1. HLA基因在哪里？为什么可以作为亲子鉴定的依据？

2. HLA抗原可分为几类？各有什么特点和作用？