疟疾是由疟原虫感染引起，经雌性按蚊叮咬传播的一种寄生虫性传染病，临床上有间歇性寒战、高热、出汗、脾大、贫血等特征。引起人类疟疾的疟原虫主要有间日疟、三日疟及恶性疟，其中前两者又称良性疟。抗疟药（antimalarialdrugs）是一类用于防治疟疾的药物。在抗疟药中，目前还没有一种能对疟原虫生活史的每一个环节都有杀灭作用的药物。因此，必须熟悉各种抗疟药对疟原虫生活史不同环节的作用，以便准确选择药物。

疟原虫的生活史

  疟原虫的生活史可分为在雌性按蚊体内的有性生殖阶段和在人体内的无性生殖阶段（见图）。在人体内的无性繁殖又根据寄生部位、繁殖特点和致病性分为原发性红外期、继发性红外期、红细胞内期三个阶段。抗疟药可作用于疟原虫生活史的不同环节，以达到预防和治疗疟疾的目的。

  1．人体内的无性生殖阶段

  （1）原发性红细胞外期：受感染的按蚊叮咬人时，将唾液中的子孢子输入人体，约30 min后子孢子随血流侵入肝细胞进行发育和裂体增殖，形成大量裂殖体。经6～14天肝细胞破裂，释放出大量的裂殖子。此期无临床症状，为疟疾的潜伏期，一般10~14天。乙胺嘧啶能杀灭此期疟原虫，可发挥病因性预防作用。

  （2）红细胞内期：红细胞外期内形成的大量裂殖子进入血液，侵入红细胞，先发育成滋养体，再形成裂殖体，并破坏红细胞，释放大量裂殖子及红细胞破坏产生的大量变性蛋白，刺激机体导致寒战、高热等症状，即疟疾发作。从红细胞释放的裂殖子再侵入新的红细胞进行新一轮的裂体增殖，如此反复循环，可引起临床症状反复发作。氯喹、奎宁、青蒿素等对此期疟原虫有杀灭作用，可控制临床症状。

  （3）继发性红细胞外期：间日疟原虫和卵形疟原虫的子孢子具有遗传学上不同的两种类型，即速发型子孢子和迟发型子孢子。在原发性红外期，速发型子孢子迅速完成裂体增殖，从肝细胞释放入血。而迟发性子孢子在侵入肝脏后，可进入数月或年余的休眠期成为休眠子，然后可再被激活，完成红细胞外期的裂体增殖，侵入红细胞，引起疟疾的复发。迟发型子孢子产生的继发性红细胞外期是引起疟疾复发的根源。伯氨喹对此期疟原虫有较强的杀灭作用，有根治间日疟的作用。

2．按蚊体内有性生殖阶段

人体红细胞内疟原虫经裂体增殖3～4代后，部分裂殖子发育成雌、雄配子体。当按蚊吸取带有配子体的疟疾病人血液后，雌雄配子体可在蚊体胃内进行有性生殖，两者结合为合子，进一步发育成子孢子，移行至唾液腺，成为疟疾流行传播的根源。伯氨喹能杀灭配子体，控制疟疾的传播；乙胺嘧啶能随血液进入蚊体内抑制配子体在蚊体内的发育，防治疟疾的传播。

图  疟原虫的生活史及抗疟药的作用环节

疟原虫的生活史

  当一个雌按蚊通过叮咬人体皮肤来获得血液，它同时将混合了抗凝剂的唾液注入人体。如果蚊子感染了疟原虫，它也将长的子孢子（活动的，纺锤形的非生殖细胞）注射入了宿主的血液中。子孢子转移到肝脏，在这里它们侵入肝细胞并快速的分裂。这是一种无性分裂，叫做裂殖期，产生裂殖子，即为下一个时期的形态。释放出的裂殖子侵入其他的肝细胞，并进入宿主的血液，在那里它们将侵入红细胞。一旦进入红细胞，裂殖子开始变大成为一个单核的滋养体圈。滋养体圈的细胞核进一步进行无性分裂产生一个多细胞核的裂殖体。裂殖体接着分裂产生单核裂殖子。红细胞破裂并将毒素释放到宿主的体内，引起高烧发冷的阶段，这是疟疾发作的标志。当一些红细胞中的裂殖子发育成为配子体，细胞产生雌雄配子体时，疟原虫进入有性生殖阶段。红细胞中有配子体后，不再破裂。配子体无法在人体宿主内发育成配子，而只能在蚊子叮咬宿主而将其从人体内吸出时。在蚊体内，配子体发育成雌雄配子。二倍体合子在蚊子肠壁中发育，进而形成卵囊。在卵囊内，反复进行有丝分裂，产生大量的子孢子。这些子孢子转移到蚊子的唾液腺中，从这里，它们可以通过蚊子的叮咬进入人类的血液中，开始下一轮的寄生史。

抗疟药的分类和作用环节

1．主要用于控制症状的药物：代表药物为氯喹、奎宁、青蒿素，均能杀灭红细胞內期裂殖体，发挥控制症状的作用。

  2．主要用于控制复发和传播的药物：代表药物为伯氨喹，能杀灭肝脏中的休眠子，控制症状的复发；能杀灭各种疟原虫的配子体，控制疟疾传播。

  3．主要用于病因性预防的药物：代表药物为乙胺嘧啶，能杀灭红细胞外期的子孢子，发挥病因性预防作用。

图 抗疟药的分类及药物的作用环节

常用抗疟药

主要控制症状的抗疟药

氯喹

氯喹（chloroquine，氯化喹啉，chlorochin）是人工合成的4-氨基喹啉衍生物。

【药动学特点】

口服吸收快而完全。皮下注射吸收也较快，还可静脉注射。血药浓度达峰时间为1~2 h，t_1/2达数天或数周，并随着药物剂量增大而延长。血浆蛋白结合率为55%，广泛分布于全身组织，在肝、脾、肾、肺等组织内的浓度是血浆浓度的200～700倍，在脑组织及脊髓的浓度约为血浆浓度的10～30倍，在红细胞中的浓度为血浆浓度的10～20倍，受感染的红细胞中浓度又比正常红细胞高约25倍。氯喹主要在肝脏脱乙基代谢，其中脱二乙基产物仍有抗疟活性，代谢产物和部分药物原型主要由肾脏排泄，t_1/2约5 d。经肾排泄，酸化尿液可加快排泄。

【药理作用与临床应用】

1．抗疟作用：氯喹对间日疟、三日疟以及敏感的恶性疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用，能迅速有效地控制疟疾的临床发作，是控制疟疾症状的首选药物，并可根治恶性疟。其特点是疗效高、起效快、作用持久。一般服药1～2天后体温降至正常，症状迅速消退。3～4天后血浆中疟原虫裂殖体消失。氯喹具有在红细胞内尤其是被疟原虫入侵的红细胞内浓集的特点，有利于杀灭疟原虫。氯喹对红细胞外期疟原虫无效，对休眠子和配子体均无效，故不能用于病因性预防以及控制复发和传播。

该药的作用机制尚未完全清楚，可能与以下因素有关：① 插入疟原虫DNA的双螺旋结构，形成稳固的氯喹-DNA复合物，干扰疟原虫DNA复制和RNA转录，从而抑制其分裂、增殖；② 抑制疟原虫血红素聚合酶活性，干扰血红素往疟色素的转化，使血红素在疟原虫胞内堆积，溶解疟原虫细胞膜，细胞破裂、死亡；③ 进入疟原虫体内，升高疟原虫食泡内pH，降低其分解利用血红蛋白能力。

2．抗肠外阿米巴作用：氯喹能杀灭阿米巴滋养体，口服后肝中药物浓度比血浆药物浓度高200~700倍，但肠壁分布少，故仅适用于治疗甲硝唑无效或禁忌的肠外阿米巴感染，如阿米巴肝脓肿，对阿米巴痢疾无效。

3．免疫抑制作：大剂量氯喹能抑制免疫反应，可用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。但由于用量大，易引起毒性反应。

【不良反应】

不良反应较少。常见的不良反应有头痛、头晕、胃肠道反应、皮肤瘙痒、耳鸣、烦躁等，停药后可自行消失。长期大剂量用药可引起缓慢型心律失常、视力障碍及肝肾损害。有致畸作用，故孕妇禁用。

奎宁

奎宁（quinine，金鸡纳霜，chinine）是从金鸡纳树皮中提取获得的生物碱，为奎尼丁的左旋体，是最早应用的抗疟药。

【药理作用及临床应用】

该药对红细胞内期的裂殖子有杀灭作用，对间日疟、三日疟的配子体也有作用，对恶性疟配子体、肝脏内疟原虫无作用。作用机制类似于氯喹，但因毒性作用大，仅用于耐氯喹的恶性疟，特别是脑型疟的治疗。

【不良反应】

1．金鸡纳反应：每日用量超过1g或长期用药时可出现。主要表现为恶心、呕吐、头痛、耳鸣、视力减退及听力减退等症状，停药后可恢复。

2．视网膜病变：每日用量超过4g，可发生明显的视觉损害，常为可逆性，应定期进行眼科检查。

3．心血管反应：用药过量或静脉滴注速度过快时可降低心肌收缩力，延长不应期，减慢传导，故心脏病患者慎用。静脉滴注时应慢速，并密切观察病人心脏和血压变化。

4．特异质反应：少数恶性疟患者，尤其是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者，应用小剂量可引起急性溶血，出现寒战、高热、血红蛋白尿和急性肾衰，甚至死亡。

5．其它反应：对子宫有微弱的兴奋作用，孕妇禁用。

青蒿素

青蒿素（artemisinin，黄花蒿素，arteanniun）

青蒿素是我国于1971年从黄花蒿中提取的一种新型抗疟药，基本结构为带过氧化基团的倍半萜内酯。

【药动学特点】

口服吸收迅速，t_max约0.5～1h，组织分布以肠、肝、肾较高，易通过血脑屏障，红细胞内药物浓度低于血浆浓度。主要在肝脏代谢，由肾和肠道排泄，t_1/2约4h。

青蒿素是我国学者从菊科植物黄花蒿和变种大头黄花蒿中提取的一种新型的倍半萜内酯类过氧化物，是我国科学家20世纪70年代根据祖国医学“青蒿截疟”的理论记载而开发的新型抗疟药。

【药理作用与临床应用】

青蒿素能快速、有效杀灭各种红细胞内期疟原虫，对红细胞外期疟原虫无效。具有高效、速效、低毒且易透过血-脑屏障的优点。主要用于控制间日疟和恶性疟的症状，特别对耐氯喹虫株感染及抢救脑型疟疗效较好。疟原虫对青蒿素也会产生耐药性，与磺胺多辛或乙胺嘧啶合用可延缓耐药性的产生。该药最大的缺点是复发率较高，与伯氨喹合用可降低复发率。

【不良反应】

较少见，少数患者可出现轻度胃肠道反应。偶见四肢麻木、心动过速等。孕妇慎用。

主要控制复发和传播的抗疟药

伯氨喹

伯氨喹（primaquine，伯喹，伯氨喹啉）是人工合成的8-氨基喹啉类衍生物。

【体内过程】 

口服吸收快，t_max约1h，生物利用度可达96%，以肝脏分布最多，其次为肺、脑、心脏。主要在肝脏代谢，代谢产物仍有活性，t_1/2约3～6h。

【药理作用及临床应用】

1．控制疟疾复发：该药对肝脏寄生的疟原虫休眠子有杀灭作用，与控制症状药物合用可达到根治疟疾的目的。虽对部分原发性红外期疟原虫也有作用，但用量已接近极量，故不用于病因预防。

2．控制疟疾传播：该药对寄生在红细胞内的疟原虫配子体有选择性杀灭作用，清除患者血液中的配子体而切断疟疾的传染源，起到控制传播的作用。

【不良反应】

1．毒性反应：治疗量可引起头晕、恶心、呕吐、腹痛等，停药后可恢复。偶见轻度贫血、发绀、白细胞增多等。

2．特异质反应：严重反应为高铁血红蛋白血症或急性溶血性贫血。其原因与病人红细胞先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏有关。伯氨喹的代谢产物能引起氧化应激反应，产生高铁血红蛋白、自由基和过氧化物，以及氧化型谷胱甘肽（GSSG）。红细胞内缺乏G-6-PD的个体不能迅速补充还原型辅酶Ⅰ脱氢酶（NADPH），无法使GSSG还原为GSH，因此不能保护红细胞而发生溶血。同时，也不能将高铁血红蛋白还原为血红蛋白，故引起高铁血红蛋白。有蚕豆病史及其家族史者禁用。

主要用于病因性预防的抗疟药

乙胺嘧啶（pyrimethamine）

【体内过程】口服吸收缓慢且完全，t_max约4h，主要分布在肺、肝、肾、脾等组织，经肝脏代谢后由肾脏排泄，t_1/2约90h。

【药理作用与临床应用】乙胺嘧啶对恶性疟及良性疟的原发性红细胞外期有抑制作用，是目前用于病因性预防的首选药。对红细胞内期的未成熟裂殖体也有抑制作用，对已成熟的裂殖体则无效，因此不能迅速控制症状，必须到下一代红内期出现时才能发挥作用。乙胺嘧啶不能直接杀灭配子体，但含药血液随配子体被按蚊吸入后，能阻止疟原虫在蚊体内的有性增殖，起控制传播的作用。

乙胺嘧啶的抗疟作用机制为抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，从而阻碍疟原虫的核酸合成，抑制疟原虫的生长繁殖。与磺胺类或砜类合用，可对叶酸合成起双重阻断作用，增强疗效，减少耐药性的产生。

【不良反应】毒性低，较安全。长期大剂量服用可能干扰人体叶酸代谢，引起巨幼红细胞性贫血或白细胞减少，应及时停药，并用甲酰四氢叶酸治疗。此药略带甜味，易被儿童误服而中毒，成人一次口服150mg儿童50mg以上可引起中毒，出现头痛、头晕、恶心、呕吐，严重者产生抽搐、昏迷甚至死亡。此时应及时催吐、洗胃，大量饮用10%葡萄糖水或萝卜汁，并给予输液及利尿，有抽搐、惊厥者可静脉注射硫喷妥钠。