20世纪30~40年代，Gorer和Snell等学者在利用近交系(inbred strains)和同类系(congenic strains)小鼠研究不同品系小鼠之间皮肤和肿瘤移植排斥反应的机制时发现，小鼠的II型红细胞血型抗原激发迅速而强烈的移植排斥反应，因此他们把II型红细胞血型抗原称为组织相容性抗原 (histocompatibility antigens)，缩写为H-2抗原，其中的H代表组织相容性（histocompatibility），2则代表血型抗原II，编码H-2抗原的基因称为H-2基因。随后，在将不同品系的小鼠杂交的实验中，产生了H-2重组的小鼠，这一事实表明，H-2不是单个基因座位（locus），而是包含了多个与组织相容性有关的座位，所以它是一个多基因复合体（complex）。以后，相继在人类和其他动物中发现了与H-2结构和功能相似的基因复合体。所有物种中，这些与移植物排斥反应有关的基因复合体被统称为主要组织相容性复合体 (majorhistocompatibility complex), 简称MHC。除无颌类以外，所有脊椎动物都有MHC。

在发现H-2复合体20多年后，直到发现了免疫应答基因（immune response gene, Ir）和MHC限制现象(MHC restriction)，这才阐明了MHC分子的生物学作用是向T细胞提呈提呈蛋白质抗原，激发免疫应答。