第六章  发  热

发热（fever）是指在发热激活物的作用下，使体温调定点上移而引起的调节性体温升高，体温升高超过正常值0.5℃以上。发热不是独立的疾病，而是多种疾病所共有的基本病理过程和临床表现。由于发热常出现于许多疾病的早期而且容易被患者察觉，并且在疾病发展过程中体温的变化往往可反映病情的进展，所以了解发热的特点，密切观察发热时的体温变化，对判断病情、评价疗效及估计预后，都有重要参考意义。适当的体温是维持机体正常生命活动所必需的条件。人和哺乳类动物以及鸟类的体温可以在体温调节中枢的作用下保持相对稳定。人类体温调节的高级中枢位于视前区-下丘脑前部（preoptic anterior hypothalanmus,POAH）。目前体温的中枢调节机制主要用“调定点（set point,SP）”学说来解释，调定点理论认为人的体温调节中枢类似一个恒温器，体温调节中枢以“调定点”为标准，调节机体产热过程和散热过程，当体温偏离调定点时，由温度感受器将偏差信息传送到控制系统来进行综合分析，继而通过对效应器的激活，把中心体温维持在与调定点相适应的水平，从而维持人体生理活动所需要的恒定的体温。正常情况下成人腋下温度为36.5℃左右，口腔温度为37℃左右，一昼夜上下波动不超过1℃。

体温升高并不都是发热。体温升高分调节性体温升高（发热）和非调节性体温升高。发热时，体温调节功能仍正常，由于调定点上移，体温调节在高水平上进行。而体温调节中枢障碍（如脑出血）、机体散热障碍（如皮肤鱼鳞病、中暑）及过度产热（如甲状腺功能亢进）等引起的体温升高，调定点并未上移，为非调节性体温升高，称为过热。剧烈运动、月经前期、妊娠期等的体温上升属于生理性体温升高，也不属于发热（图5-1）。

图5-1 体温升高的类型

第一节  发热的病因和机制

一、发热的原因

（一）发热激活物

凡能激活体产内生致热原细胞产生和释放内生致热原（endogenous pyrogen,EP），进而引起体温升高的物质统称为发热激活物（pyrogenic activator），又称为EP诱导物，包括外致热原（exogenous pyrogen）和某些体内产物。

1.外致热原 来自体外的发热激活物称为外致热原。

    （1） 细菌

1）革兰氏阴性细菌：典型菌群有大肠埃希菌、伤寒杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等。这类菌群的致热性除全菌体和胞壁中所含的肽聚糖（peptidoglycan）外，其胞壁中所含的脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)是主要的致热成分，LPS又称内毒素（endotoxin，ET），由O-特异侧链、核心多糖和脂质A三部分组成，具有高度水溶性，是效应很强的发热激活物，一般方法难以清除（干热160℃2h才能灭活），也是引起输液反应性发热的主要原因。

ET无论是体内注射或体外与产EP细胞一起培养，都可刺激EP的产生和释放，这可能是其主要致热方式。ET反复注射可致动物产生耐受性，即连续数日注射相同剂量的ET，发热反应逐渐减弱。

2）革兰氏阳性细菌：此类细菌感染是常见的发热原因。主要有金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌和枯草杆菌等。这类细菌全菌体、菌体碎片及释放的外毒素均是重要的致热物质，如葡萄球菌释放的可溶性外毒素、A族链球菌产生的致热外毒素以及白喉杆菌释放的白喉毒素等。此外，革兰氏阳性菌细胞壁骨架成分中的肽聚糖，在引起炎症反应上与革兰氏阴性菌细胞壁中的脂多糖类似，具有致热性，肽聚糖在体外能激活白细胞产生释放EP。

    3）分枝杆菌:典型菌群为结核杆菌。其全菌体及细胞壁中所含的肽聚糖、多糖和蛋白质都具有致热作用。结核病是伴有发热的典型临床疾病。结核杆菌活动性感染者多数有明显发热和盗汗，且往往在其他临床症状之前出现。

    （2）病毒 病毒感染也是发热常见的病因。主要有流感病毒、麻疹病毒、SARS病毒、柯萨奇病毒等，这些病毒感染人体后均可引起发热。给动物静脉内注射病毒在引起发热的同时，循环血中出现EP；将白细胞与病毒在体外一起培育，可产生EP。病毒是以其全病毒体和其包膜中所含的血细胞凝集素致热。病毒反复注射也可导致动物产生耐受性。

    （3）真菌 许多真菌感染引起的疾病也伴有发热。如白色念珠菌感染所致的鹅口疮、肺炎、脑膜炎；组织胞浆菌、球孢子菌和副球孢子菌引起的深部感染；新型隐球菌所致的慢性脑膜炎等。真菌的致热因素是全菌体及菌体内所含的荚膜多糖和蛋白质。

    （4）螺旋体 螺旋体感染也是引起发热的原因之一。常见的有钩端螺旋体、回归热螺旋体和梅毒螺旋体。钩端螺旋体感染引起钩端螺旋体病，主要表现为发热、头痛、乏力，钩体内含有溶血素和细胞毒因子等。回归热螺旋体感染致回归热，表现是周期性高热、全身疼痛，其代谢裂解产物入血后引起高热。梅毒螺旋体感染后可伴有低热，可能是螺旋体内所含的外毒素所致。

    （5）寄生虫 主要有疟原虫、血吸虫、肺吸虫、丝虫、阿米巴等。疟原虫感染人体后，其潜隐子进入红细胞并发育成裂殖子，当红细胞破裂时，大量裂殖子和代谢产物（疟色素等）释放入血，引起高热。其他寄生虫感染人体后引起的疾病也常伴有发热症状。

2.体内产物

    （1）抗原抗体复合物  抗原抗体复合物对产EP细胞有激活作用。有人用牛血清白蛋白致敏家兔，然后将致敏家兔血清转移给正常家兔，再用特异性抗原攻击受血动物，可引起后者明显的发热反应。但牛血清白蛋白对正常家兔无致热作用。这表明抗原抗体复合物可能是产EP细胞的激活物。

    （2）类固醇  体内某些类固醇(steroid)代谢产物对人体有致热的作用，睾丸酮的中间代谢产物-本胆烷醇酮（etiocholanolone）是其典型代表。某些周期性发热的病人，血浆中的本胆烷醇酮的浓度也有所增高，与发热的发生有关。体外实验证明，人体白细胞与本胆烷醇酮一起培育几小时后，白细胞可被激活并产生和释放EP。

    （3）致炎物和炎症激活物  硅酸盐结晶和尿酸盐结晶等在体内除引起炎症外还可使产EP细胞激活。此外无菌性炎症部位渗出物中也含有发热激活物，可激活白细胞产生和释放EP。组织坏死过程中可释放某些发热激活物引起发热，见于心肌梗死、脑梗死、肺梗死等，也可见于手术后的发热。

（二）内生致热原

    在发热激活物的作用下，体内产内生致热原细胞产生和释放的能引起体温升高的物质，称为内生致热原（EP）。可以产生EP的细胞主要有单核巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、神经胶质细胞、肿瘤细胞等。

    1.内生致热原的种类

    1948年，Beeson在研究家兔无菌性炎症时，发现炎灶部位白细胞在体外培养时可有致热物质产生，于是把这些物质命名为白细胞致热原（leukocytic pyrogen，LP），为表示这些物质是由体内的某些细胞产生和释放的，因此又称为内生致热源，已经发现的内生致热源主要有以下几种：

    （1）白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1） 是在发热激活物的作用下由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞、角质细胞及肿瘤细胞等多种细胞所产生的多肽类物质，分子量为12～18kD，目前已发现其有两种亚型：IL-1α和IL-1β。IL-1受体广泛分布于脑内，在靠近体温调节中枢的下丘脑外侧密度最大。将提纯的IL-1导入脑室，IL-1与其受体结合后可导致体温调节中枢“调定点”上移而引起发热，剂量较大时可引起双相热，这些反应可被水杨酸钠（解热药）阻断。IL-1有很强的致热性，给动物静脉注射IL-1可引起明显的发热。IL-1不耐热，70℃30min即可将其灭活。

    （2）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 是一类能导致肿瘤细胞死亡的细胞因子。TNF包括两种亚型：TNF-α和TNF-β，两者具有相似的致热活性。多种外致热原，如葡萄球菌、链球菌、内毒素等可诱导巨噬细胞、淋巴细胞等产生和释放TNF。TNF也不耐热，70℃ 30min可灭活。将小剂量TNF-α给家兔静脉注射或导入脑室，均可引起明显的体温升高，大剂量注射时可引起双相热。这些反应可被环氧合酶抑制剂布洛芬阻断。另外，TNF-α在体内和体外都能刺激IL-1β的产生，IL-1β也可诱导TNFα的产生。

    （3）干扰素（interferon，IFN）是一种具有抗病毒、抗肿瘤作用的糖蛋白，分子量15～17 kD，主要由淋巴细胞和自然杀伤细胞等产生，是细胞对病毒感染的反应产物，主要有有IFNα、IFNβ和INFγ三种类型，均与发热有关。IFN引起发热的机制与脑内PGE含量升高有关，其发热效应可被PG抑制剂阻断。IFN反复注射可产生耐受性，IFN不耐热，60℃40分钟可灭活。

    （4）白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6） 是由184个氨基酸组成的蛋白质，分子量为2lkD，是由单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞等分泌的细胞因子。ET、病毒、IL-1、TNF、血小板生长因子等均可诱导其产生和释放。研究表明，静脉或脑室内注射IL-6可引起动物体温升高，布洛芬或吲哚美辛可阻断其作用。由于IL-6能引起各种动物的发热反应，也被认为是EP之一，但作用弱于IL-1和TNF。   

    （5）巨噬细胞炎症蛋白-1（macrophageinflammatory protein-1，MIP-1） 是内毒素作用于巨噬细胞所诱生的肝素．结合蛋白质。它包括两种类型，即MIP-1α和MIP-1β，两者同源性很高。Davatelis等用纯化MIF-1给家兔静脉注射，可引起剂量依赖性发热反应并呈单相热。

    近年研究表明白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）也可诱导发热，但发热反应出现比较晚，推测认为IL-2可能是通过其他EP间接引起发热，它本身不是一个真正的EP，有可能是一个激活物。此外，睫状神经营养因子（ciliaryneurotrophic factor，CNTF）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、以及内皮素（endothelin）等也被认为与发热有一定的关系，但这些因子是否属于EP尚需进一步的验证。

2.内生致热原的产生和释放

    内生致热原的产生和释放是一个复杂的细胞信息传递和基因表达调控的过程。这一过程包括产EP细胞的激活、EP的产生和释放。

体内能够产生和释放EP的细胞都称之为产EP细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、星状细胞以及肿瘤细胞等。当这些细胞与发热激活物如LPS结合后，即被激活，从而启动EP的合成。目前研究认为，LPS激活细胞的方式有两种：在上皮细胞和内皮细胞首先是LPS与血清中LPS结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）结合，形成复合物，然后LBP将LPS转移给可溶性CDl4（sCDl4），形成LPS-sCDl4复合物再作用于上皮细胞和内皮细胞上的Toll样受体（toll like receptors，TLR），TLR将信号通过类似IL-1受体活化的信号转导途径，激活核转录因子（NF-κB），启动IL-1、TNF、IL-6等细胞因子的基因表达、合成内生致热原。而在单核／巨噬细胞，LPS与LBP形成复合物后，再与细胞表面CDl4（mCDl4）结合，形成三重复合物，从而启动细胞内激活机制。较大剂量的LPS可不通过CDl4途径直接激活单核巨噬细胞产生EP。EP在细胞内合成后即可释放人血。

                    第二节 发热的时相及其热代谢特点

 一、发热时的体温调节机制  

（一）体温调节中枢

    人类的体温相对恒定，是依靠体温调节中枢调控产热和散热过程来维持的。体温调节中枢位于下丘脑，视前区-下丘脑前部（preoptic anterior hypothalamus，POAH）是体温调节的高级中枢，此区含有密集的温度敏感神经元，可以把来自外周和深部的温度信息进行整合，损伤该区可导致体温调节障碍。将微量的内生致热原注射于POAH可引起明显的发热反应，发热时该部位可检测到显著升高的发热介质。另外一些部位，如中杏仁核（medial amygdaloid nucleus，MAN）、腹中隔（ventral septal area，VSA）和弓状核则对发热时的体温变化产生负向影响。MAN和VSA与POAH存在着解剖和功能上的联系，当向侧脑室注射IL-1β时能使VSA热敏神经元放电的频率增加，使冷敏神经元放电减少，而电刺激POAH时可反转IL-1β的上述作用。由此说明POAH与VSA之间有着密切的功能联系。因此倾向于认为，发热时的体温调节涉及中枢神经系统的多个部位。研究认为发热体温调节中枢可能有两部分组成，一个是正调节中枢，主要包括POAH等；另一个是负调节中枢，主要包括VSA、MAN等。当外周的致热信号通过这些途径传人中枢后，启动体温正负调节机制，一方面通过正调节介质使体温上升，另一方面通过负调节介质限制体温的升高。正负调节相互作用的结果决定着调定点上移的水平以及发热的幅度和时程。因此，发热体温调节中枢是由正、负调节中枢构成的复杂的功能系统。

（二）内生致热原信号传入中枢的途径

    循环血液中的EP都属于大分子蛋白质，分子量达到15～30kD，不易透过血脑屏障，目前认为其进入脑内到达体温调节中枢引起发热可能是通过几种以下几种途径：

    1．EP通过血脑屏障转运入脑 EP虽然难以通过血脑屏障，但是在血脑屏障的毛细血管床部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制，推测其可将相应的EP特异性地转运入脑。另外，作为细胞因子的EP也可能从脉络丛部位渗入或者易化扩散入脑，通过脑脊液循环分布到POAH。但这些推测还缺乏有力的证据，尚需进一步证实。

2．EP通过终板血管器作用于体温调节中枢  终板血管器（organum vasculosum laminae terminalis，OVLT）位于第三脑室壁视上隐窝上方，紧靠POAH，是血脑屏障的薄弱部位，该处存在有孔毛细血管，对大分子物质有较高的通透性，EP可能是由此入脑（图6-2）。但也有人认为，EP并不直接进入脑内，而是被分布在此处的相关细胞（巨噬细胞、神经胶质细胞等）膜受体识别结合，产生新的信息介质，将致热原的信息传人POAH。

图6-2 内生致热源作用部位示意图

3. 通过迷走神经  有研究发现，部分EP可刺激肝巨噬细胞周围的迷走神经，将致热信号传入体温调节中枢。切断大鼠膈下迷走神经后，腹腔注射IL-1或者静脉注射LPS时引起的发热程度明显减轻甚至消失。

（三）发热中枢调节介质

    研究证实，无论何种方式进入脑内的EP都不能直接引起调定点升高，EP可能是首先作用于体温调节中枢，引起发热中枢调节介质的释放，继而引起调定点改变。发热中枢介质可分为两类：正调节介质和负调节介质。

   1．正调节介质

    （1）前列腺素E（prostaglandinE，PGE） 作为中枢发热介质的主要依据有：①将PGE₂直接注射入动物脑室内，能引起明显发热，且体温升高的潜伏期比EP性发热的潜伏期要短；②EP诱导的发热期间，下丘脑合成和释放PGE₂，动物脑脊液中PGE₂水平明显升高；③使用环氧合酶（cyclooxygenase，COX）抑制剂如阿司匹林、布洛芬等对IL-1、IFN或TNF导致的发热都具有解热作用，在降低体温的同时，也降低了CSF中PGE₂的浓度；④PGE₂对温敏神经元放电特性的影响与EP相似。

    但也有学者认为PGE作为发热的中枢调节介质仍有疑问，因为其在实验中观察到：PGE拮抗剂能抑制PGE性发热，但对EP性发热没有影响；小剂量水杨酸钠虽能抑制EP引起的脑脊液PGE含量升高，却不能阻止体温的升高。这些不同的实验结果表明发热的中枢调节机制非常复杂，有待我们更深入的研究。

    （2）环磷酸腺苷（cAMP） 是重要的中枢发热介质，主要依据：①外源性cAMP（二丁酰cAMP，Db-cAMP）注入动物脑室内可迅速引起发热，潜伏期明显短于EP性发热；② cAMP的致热作用可被磷酸二酯酶抑制剂（减少cAMP分解）茶碱所增强，或被磷酸二酯酶激活剂（加速cAMP分解）尼克酸减弱；③家兔用EP静脉注射引起发热时，脑脊液中cAMP的浓度明显增高，而环境高温引起体温升高时不伴有脑脊液中cAMP的浓度增加；④ET和EP双相热期间，CSF中cAMP含量与体温呈同步性双相变化，下丘脑组织中的cAMP含量也在两个高峰期明显增多。鉴于上述研究许多学者认为cAMP可能是更接近终末环节的发热介质。

    （3）Na⁺／Ca²⁺比值实验表明，给多种动物脑室内灌注Na⁺溶液能使体温很快升高，灌注Ca²⁺溶液则使体温很快下降；降钙剂（例如，EGTA）进行脑室内灌注也会引起体温升高；用同位素标记的²²Na⁺和⁴⁵Ca²⁺灌注猫的脑室时发现，当致热源引起发热时，⁴⁵Ca²⁺流向脑脊液，而²²Na⁺则被保留在脑组织中，脑组织中局部Na⁺／Ca²⁺比值升高。因此认为Na⁺／Ca²⁺比值的改变在发热机制中可能担负着重要的中介作用。

    另有实验研究表明，用降钙剂EGTA灌注家兔侧脑室引起发热时，脑脊液中cAMP含量明显升高。预先灌注CaCl₂可阻止EGTA的致热作用，同时也抑制了脑脊液中cAMP的增高，并且脑脊液中cAMP含量升高被抑制的程度与体温上升被抑制的程度呈明显的正相关。因此指出，EP通过升高下丘脑体温调节中枢内的Na⁺／Ca²⁺，使cAMP含量增加，引起体温调定点上移，这可能是多种致热原引起发热的重要途径。

    （4）促肾上腺皮质激素释放素 促肾上腺皮质激素释放素（corticotrophinreleasing hormone，CRH）是一种4l肽的神经激素，主要分布于室旁核和杏仁核。在应激时，它刺激垂体合成释放ACTH、β-内啡肽及黑素细胞刺激素等。同时，中枢CRH具有垂体外生理功能，是发热体温中枢的正调节介质。IL-1、IL-6等均能刺激离体和在体下丘脑释放CRH，中枢注入CRH可引起动物脑温和结肠温度明显升高；用CRH单克隆抗体中和CRH或用CRH受体拮抗剂阻断CRH的作用，可完全抑制IL-1β、IL-6等EP的致热性。

    但也有实验证实，TNFα和IL-1α所诱导的发热并不依赖于CRH。且在发热的动物脑室内注射CRH能使已升高的体温下降。因此，目前倾向于认为，CRH可能是一种双向调节介质。递质，广泛分布于中枢神经系统，在大脑皮层、小脑、海马、下丘脑视上核、室旁核、OVLT和POAH等部位均含有一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）。

    （5）一氧化氮（nitric oxide，NO）作为一种神经递质，NO与发热有关，其机制可能为：①NO作用于POAH、OVLT等部位，介导发热时的体温上升；②通过增加棕色脂肪组织的代谢活动导致产热增加；③抑制发热时负调节介质的合成与释放。

2．负调节介质  发热时的体温仍受体温调节中枢的调控，只是调定点上移到了较高的水平。发热时的体温升高很少超过41℃，即使大量增加致热原的剂量也难超过41℃。这种发热时体温上升的幅度被限制在特定范围内的现象称为热限（febrile ceiling）。热限的存在是机体的自我保护功能和自稳调节机制，这依赖于体温的负反馈调控，它具有极其重要的生物学意义。现已证实，体内体温中枢的负调节介质主要有精氨酸加压素、黑素细胞刺激素及脂皮质蛋白-1等。

    （1）精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP） 又称抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）。AVP是由下丘脑神经元合成并释放的神经垂体肽类激素，在VSA的神经纤维和神经末梢中都证实有AVP的存在。AVP解热作用的主要依据为：①多种动物实验证实AVP脑内微量注射后，可降低LPS，EP，PGE等诱导的发热反应；②应用AVP拮抗剂或其受体阻断剂能阻断AVP的解热作用或加强致热原的发热效应；③在不同的环境温度中，AVP的解热作用对体温调节的效应器产生不同的影响。当环境温度25℃时，AVP的解热效应主要表现在加强散热，而在4℃时，则主要表现在减少产热。这些都说明AVP是通过中枢机制来影响体温的（也有人认为是影响调定点）。

（2）α-黑素细胞刺激素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH） 是由腺垂体分泌的13个氨基酸构成的多肽激素，其解热或降温的作用表现在：①在EP诱导发热期间，脑室中膈区α-MSH含量升高，而且将α-MSH注射于此区可使发热减弱，说明其作用位点可能在这里；②α-MSH的解热作用与增强散热有关：在使用α-MSH解热时，兔耳皮肤温度增高，说明散热加强（兔主要依靠调整耳壳皮肤血流量来控制散热）；③内源性α-MSH能够限制发热的高度和持续时间：将α-MSH抗血清预先给家兔注射（以阻断内源性α-MSH的作用），再给予IL-1致热，其发热效应明显增强，持续时间显著延长。

    （3）脂皮质蛋白-1(lipocortin-1) 又称膜联蛋白Al(annexin A1)，是一种钙依赖性膜磷脂结合蛋白。它在体内分布十分广泛，但主要存在于脑、肺等器官之中。目前研究发现糖皮质激素发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白-1的释放。在研究中观察到，向大鼠中枢内注射脂皮质蛋白-1，可明显抑制IL-1β、IL-6、IL-8、CRH诱导的发热反应。这些资料都表明，脂皮质蛋白-1有可能是一种发热时体温调节中枢的负调节介质。

    （4）白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)：其分子量为35～40kD，主要是由T淋巴细胞产生，也可由单核细胞、角质细胞和活化的B细胞产生，IL-10能够抑制活化的T细胞产生细胞因子，因此曾被称为细胞因子合成抑制因子。IL-10能抑制LPS诱导的各种动物的发热反应，也被认为是发热的外周负调节物质。其证据如下：给动物脑室或静脉内注射IL-10，则可明显抑制LPS引起的发热所产生的IL-1β、TNF和IL-6的增高。这些资料表明IL-10有可能是一种发热体温调节的负调节介质。

（四）体温调节的方式及发热的时相

    发热时，来自体内外的发热激活物作用于产EP细胞，引起EP的产生和释放，EP再经各种途径进入脑脊液中，在POAH或OVLT附近，引起中枢发热介质的释放，后者作用于温度敏感神经元，使调定点上移。此时由于调定点高于中心温度，体温调节中枢对产热和散热进行调整，从而把体温升高到与调定点相适应的水平。在体温上升的同时，负调节中枢也被激活，产生负调节介质，进而限制调定点的上移和体温的上升。正负调节相互作用的结果决定体温上升的水平。发热持续一定时间后，随着激活物被控制或清除，EP及增多的介质不再产生并逐步分解，调定点逐渐恢复到正常水平，体温在体温中枢的调控下降至正常。发热的过程可分为三个时相(图6-3)。

图6-3典型发热过程的三个时相

1.体温上升期  在发热起始阶段，由于调定点上移，正调节占优势，此时原本正常的体温变成了“冷刺激”，中枢对“冷”信息起反应，发出指令经交感神经到达散热中枢，引起皮肤血管收缩和血流减少，导致皮肤温度降低，散热也随之减少；同时指令到达产热器官，引起寒战和物质代谢的加强，产热随之增加。

    寒战是骨骼肌的不自主节律性收缩，由于屈肌和伸肌同时收缩，所以既不表现外功，肢体也不发生伸屈运动，但产热率却比正常增加4～5倍。有人认为，寒战是由寒战中枢兴奋引起，此中枢位于下丘脑的后部，靠近第三脑室壁，正常时它被来自于POAH的热敏神经元的神经冲动抑制。而当POAH受冷刺激时，这种抑制被解除，随即发生寒战。皮肤温度的下降也可刺激冷感受器经传入神经兴奋寒战中枢，中枢发出的冲动沿两侧传导通路到达红核，再由此经脑干下降至脊髓侧索，经侧索内的红核脊髓束和网状脊髓束传导到脊髓前角运动神经元，由此发出冲动到运动终板，进而引起肌肉的节律性收缩。另外，由于交感神经的兴奋，使各种物质代谢加快，尤其是棕色脂肪细胞内脂质分解和氧化增强，产热增加。   

临床表现：由于皮肤血管收缩，血流减少，病人表现为皮肤苍白；血流减少时皮肤表层温度下降，可刺激皮肤上的温度感受器，使病人感到发冷或畏寒（其实此时的中心温度已经开始上升）；另外，交感神经系统兴奋可使立毛肌收缩，皮肤出现“鸡皮疙瘩”。

热代谢特点：体温调定点高于中心体温，机体散热减少，产热增加，产热大于散热，体温升高。

    2．高温持续期（高峰期） 当体温升高达到上移后的调定点水平时，便不再继续上升，而是在这个新调定点附近上下波动，称为高温持续期，亦称高峰期或稽留期。由于此期中心体温已与调定点相适应，所以寒战停止并开始出现散热的反应。

    临床表现：患者有酷热感，因散热反应使皮肤血管扩张、血流量增加，皮温高于正常，所以病人畏寒感消失出现酷热感，皮肤的“鸡皮疙瘩”也消失。此外，皮肤温度的升高加强了皮肤水分的蒸发，所以皮肤和口唇比较干燥。此期持续时间长短因病因而不同，从几小时（如疟疾）、几天（如大叶性肺炎）到1周以上(如伤寒)不等。

热代谢特点：中心体温与升高后的调定点水平相适应，产热与散热在高水平上保持相对平衡。

3．体温下降期(退热期)  在经历了高温持续期后，由于发热激活物、EP及发热介质得到控制和消除，或者依靠药物的作用，体温调节中枢的调定点返回到正常水平。这时由于血温高于调定点，POAH的温敏神经元发放频率增加，通过调节作用使交感神经的紧张性活动降低，皮肤血管进一步扩张。

临床表现：皮肤血管扩张并有汗腺分泌增加使患者皮肤潮红，出汗或大汗淋漓，严重者可致脱水。退热期持续几小时或一昼夜、甚至几天。

热代谢特点：产热减少，散热增强，体温下降，逐渐恢复到正常调定点相适应的水平。

体温下降的速度快慢不一。体温逐渐下降，下降阶段持续数天后体温才降至正常，称为体温渐降；在几个小时或24小时内降至正常为体温骤降。体温骤降时，大量出汗易导致水、电解质平衡紊乱，应注意预防或纠正。

第三节 发热时机体的主要功能与代谢变化

    除了各原发疾病引起的各种改变以外，发热可引起机体多种代谢和功能变化。

一、物质代谢的改变

    体温升高时物质代谢加快，基础代谢率升高，一般认为，体温每升高l℃，基础代谢率提高13％，所以发热病人的物质消耗明显增多。如果发热持续时间长，并且营养物质没有得到足够的补充，机体自身营养物质就会不断的消耗，导致消瘦和体重下降。

    1．糖代谢  发热时由于产热的需要，能量消耗大大增加，因而对糖的需求增多，所以糖的分解代谢加强，糖原贮备减少。尤其在体温上升期糖的消耗更大，乳酸的产量也大增。由于在正常情况下，肌肉主要依靠糖和脂肪的有氧氧化供给能量，而寒战时肌肉活动量加大，对氧的需求大幅增加，超过了机体的供氧能力，以致产生氧债（oxygen debt），导致肌肉活动所需的能量大部分依赖无氧代谢供给。据粗略计算，肌肉剧烈活动时，从有氧氧化得到的能量只及糖酵解供给能量的1／5，因而产生大量乳酸。当寒战停止后，由于氧债的偿还，乳酸又被逐渐消除。

    2．脂肪代谢  发热时因能量消耗的需要，脂肪分解也明显加强。由于糖原贮备不足，加上发热病人食欲较差，营养摄人不足，机体开始动员脂肪贮备。另一方面，交感-肾上腺髓质系统兴奋性增高，脂解激素分泌增加，也促进脂肪加速分解。

    值得一提的是，棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）参与非寒战性产热的作用早已被认识，但它在发热时的反应，近年来才引起重视。多数哺乳类动物含有BAT，其含量一般小于体重的2％，但血管丰富，受交感神经支配和去甲肾上腺素调控，后者作用于肾上腺素受体而引起BAT产热。人体也含有BAT，尤其是在婴儿期，但随年龄增长其功能逐渐减退。有资料表明，恶性疾病或死于严重烧伤伴有高代谢和发热的儿童，其肾周围的BAT代谢比对照者高100％～300％。

3．蛋白质代谢  正常成人每日约需摄入30～45g蛋白质才能维持总氮平衡。发热时由于高体温和EP的作用，病人体内蛋白质分解加强，尿氮比正常人高2～3倍。此时若未能及时补充足够的蛋白质，将会产生负氮平衡，蛋白质分解加强又可为肝脏提供大量游离氨基酸，用于急性期反应蛋白的合成和组织修复。

    4．水、盐及维生素代谢  在发热的体温上升期，由于肾血流量减少，尿量明显减少， 水、Na⁺的排泄也减少。但在体温下降期因尿量的恢复以及大量出汗，水、Na⁺排出增加。高温持续期时由于皮肤和呼吸道水分不感蒸发增加，再加上体温下降期时的大量出汗可导致水分的大量丢失，严重者可引起脱水。所以，高热病人退热时应及时补充水分和适量的电解质。

    发热尤其是长期发热的病人，由于糖、蛋白质和脂肪分解代谢加强，各种维生素的消耗也增多，应注意及时补充。结合发热时消化系统功能减弱的特点，应以高热量富维生素易消化饮食为主。

二、生理功能改变

    1．中枢神经系统功能改变  发热患者多有不同程度的中枢神经系统症状，病人可能出现头痛、头晕、嗜睡，严重者可出现谵妄和幻觉。这些症状可能与内生致热原以及中枢调节介质的作用有关。在小儿，高热比较容易引起抽搐 (热惊厥)，这可能与小儿中枢神经系统尚未发育成熟有关。有些高热病人神经系统可处于抑制状态出现淡漠、嗜睡等，可能与IL-l的作用有关。已有实验证明，注射IL-1能诱导睡眠。

    2．循环系统功能改变  发热时心率加快，体温每上升1℃，心率约增加18次／分，儿童增加得更快。心率加快与交感-肾上腺髓质系统兴奋和血温增加刺激窦房结有关。LPS导致的发热可引起血浆中IL-1和TNF升高，它们直接增加外周交感神经的兴奋引起心率加快。另外，下丘脑的PGE水平增加诱导CRF的分泌，CRF可引起MPO的交感神经兴奋性增加导致心率加快。此外，代谢加强，耗O₂量和CO₂生成量增加也是影响因素之一。心率在一定范围内增快可增加心输出量，但如果过度增快，心输出量反而下降。在体温上升期，心率加快和外周血管的收缩，可使血压轻度升高；高温持续期和体温下降期因外周血管舒张，血压可轻度下降。少数病人可因大量出汗而致虚脱，甚至循环衰竭，应及时预防。

3．呼吸功能改变  发热时血温的升高可刺激呼吸中枢并提高呼吸中枢对CO₂的敏感性，再加上代谢加强，酸性代谢产物和CO₂生成增多，共同促使呼吸加深加快，有利于散热和促进氧的供应。但过度通气，可导致呼吸性碱中毒。

4．消化功能改变  发热时消化液分泌减少，各种消化酶活性降低，由于胃肠蠕动减弱，因而产生食欲减退、口腔黏膜干燥、腹胀、便秘等临床征象。这些可能与交感神经兴奋、副交感神经抑制以及水分蒸发较多有关。也有实验证明IL-1和TNF能引起食欲减退。

第四节 发热的生物学意义

    发热对机体防御功能的影响，既有有利的一面,也有不利的一面。

    1．抗感染能力的改变  一些研究表明，有些致病微生物对热比较敏感，一定高温可将其灭活。如淋球菌和梅毒螺旋体，可被人工发热所杀灭。一定的高温也可抑制肺炎球菌。许多微生物生长繁殖需要铁，EP可使循环内铁水平降低，因而使微生物生长繁殖受到抑制。有实验证明，EP能降低大鼠血清铁并增加其抗感染能力。有些研究者证明，将用天然病原感染的蜥蜴分别放置于不同的环境温度（35～42℃）中，结果在40℃或42℃环境中的动物都存活，而在较低的温度中的动物大部分都死亡。说明发热能提高动物的抗感染能力。

    发热时，某些免疫细胞功能加强。人淋巴细胞孵育在39℃比在37℃中有更加强的代谢能力，能摄取更多的胸腺核苷。人和豚鼠的白细胞最大吞噬活性分别在38～40℃和39～41℃。发热还可促进白细胞向感染局部游走和包裹病灶。也有报道提示，中性粒细胞功能在40℃时加强；巨噬细胞的氧化代谢在40℃时明显增加。

    但是也有资料表明，发热可降低免疫细胞功能和降低机体抗感染能力，比如，发热可抑制自然杀伤细胞(NK细胞)的活性；降低感染了沙门氏菌的大鼠的生存率；提高内毒素中毒动物的死亡率等。

    2．对肿瘤细胞的影响 发热时产EP细胞所产生的大量EP（IL-1、TNF、IFN等）除了能引起发热以外，还具有一定程度的抑制或杀灭肿瘤细胞的作用。肿瘤细胞长期处于相对缺氧状态，对高温比正常细胞敏感，当体温升高到4l℃左右时，正常细胞尚可耐受，肿瘤细胞却难以耐受，其生长受到抑制并可被部分灭活。因此，目前发热疗法已被用于肿瘤的综合治疗，尤其是那些对放疗或化疗产生抵抗的肿瘤，发热疗法能发挥一定的作用。

    3．急性期反应   急性期反应（acute phase response）是机体在细菌感染和组织损伤时所出现的一系列急性时相的反应。EP在诱导发热的同时，也引起急性期的反应。主要包括急性期蛋白的合成增多(详见应激)、血浆微量元素浓度的改变及白细胞计数的改变。实验证明，家兔静脉注射IL-1和TNF后，在体温升高的同时，伴有血浆铁和锌含量的下降，血浆铜浓度和循环白细胞计数的增高。IL-1通过中枢和外周两种途径引起急性期反应，而TNF可能只通过外周靶器官起作用。IFN静脉注射也引起铁和锌浓度的下降。急性期反应也是机体防御反应的一个组成部分。

    综上所述，发热对机体防御功能的影响是利弊并存的，有人认为这可能与发热程度有一定关系。中等程度的发热可能有利于提高宿主的防御功能，但高热就有可能产生不利的影响。例如多核白细胞和巨噬细胞在40℃条件下其化学趋向性、吞噬功能及耗氧量都增加，但在42℃或43℃下则反而降低。因此，发热对防御功能的影响不能一概而论，应全面分析，具体对待。

第五节 防治的病理生理基础

    一、针对原发病进行治疗

    发热根据病因可分为感染性发热和非感染性发热，对于感染性发热，应积极控制感染并清除病原体；而对非感染性发热应尽早找到病因，及时去除。去除病因后可快速恢复体温调定点至正常水平，尽快恢复体温。

    二、一般性发热的处理

    对于不过高的发热（体温<39℃）又不伴有其他严重疾病者，可不急于解热。这除了前文所述的发热能增强机体的某些防御功能以外，发热还是疾病的症状和信号，体温曲线的变化可以反映病情的进展和转归。特别是某些有潜在病灶的病例，除了发热以外，其他临床征象不明显(如结核病早期)，如果过早予以解热，就会掩盖病情，延误原发病的诊断和治疗。因此，对于一般发热的病例，主要针对物质代谢的加强和大汗脱水这些情况，予以补充足够的营养物质、维生素和水。

    三、必须及时解热的病例

    对于发热能够使病情加重、促进疾病的发生发展或威胁生命的病例，应尽快的及时解热。主要包括以下几种情况。

    1．高热（>39℃）病例 尤其是体温达到40℃以上者，中枢神经系统和心脏会受到明显的影响。已有实验证明，正常动物在极度高热的情况下，可导致心力衰竭。高热引起昏迷、谵妄等中枢神经系统症状也比较常见。因此，对于高热病例，无论有无明显的原发病，都应尽早解热。尤其是小儿高热，容易诱发惊厥，更应及早进行解热。

    2．心脏病患者  心率过快和心肌收缩力加强会增加心脏负荷，对于心肌缺血或心脏有潜在损害的病人就容易诱发心力衰竭，应特别注意并及早解热。

    3．妊娠期妇女  妊娠妇女如有发热也应及时解热，理由如下：①已有临床研究报道，妊娠早期的妇女如患发热或人工过热（洗桑拿浴）有致畸胎的危险；②妊娠中、晚期，孕妇体内循环血量增多，心脏负担加重，发热会进一步增加心脏负担有诱发心力衰竭的可能性。

   四、解热措施

  1．药物解热

  （1）水杨酸盐类化学药物 解热机制可能是：作用于POAH附近使中枢神经元的功能复原；阻断PGE合成；可能还以其他方式发挥作用。

  （2）以糖皮质激素为代表的类固醇解热药 作用原理可能是：①抑制EP的合成和释放；②抑制免疫反应和炎症反应；③中枢效应。

  （3）清热解毒的中草药也有很好的解热作用，可适当选用。

    2．物理降温  在高热或病情危急时，也可采用物理方法降温。如用冰帽或冰带冷敷头部，在四肢大血管处用酒精擦浴以促进散热等。也可将病人置较低的环境温度中，加强空气流通，以增加对流散热。