同学们好，欢迎大家进入《药品生产过程验证》课程的学习。这一讲的教学目标分为以下几个部分：
知识目标：
1.掌握制药用水的分类及质量标准；（2015版《中国药典》）
2.掌握纯化水制备系统、注射用水制备系统的单元配置；
3.掌握制药用水系统的安装确认、运行确认和性能确认的基本程序；
4.掌握纯化水系统的验证项目和注射用水系统的验证项目；
5.了解制药用水系统水处理技术的方法及处理对象。
能力目标：
1.能够描述制药用水系统各处理单元的风险点及其监控措施；
2.能够分析制药用水系统中的常见问题。
素质目标：
1.在讨论问题、分析问题的过程提高独立思考的能力，分析问题、解决问题的能力；在小组任务中培养团队协作的能力；
2.理解制药用水系统对保障药品生产质量的重要作用，树立严谨的药品生产质量意识。
重点：
1.掌握制药用水的分类及质量标准；（2015版《中国药典》）
2.掌握不同制药用水的在药品生产中的应用场景。
各位同学，欢迎大家进入《药品生产过程验证》课程的学习。这一讲我们要学习制药水用系统的基础知识。水可以说是我们最熟悉的一种物质，日常生活中，每天都会接触到。但是在制药工业中，水是一种极其重要的辅料，用量最大，用处最广，因此呢，同学们要有这样一个概念，制药用水跟我们日常生活中用到的水不是一回事儿。接下来，我们就先来了解一下制药用水及其制备系统的基础知识。
首先呢，我们要了解我国药典对制药用水的相关规定。我国的现行版药典是《中国药典》2015版，相信很多同学都知道，其中第四部通则0261就是制药用水。其中，把制药用水分为四种，分别是饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水，你要掌握的是这四种制药用水有什么区别，又有什么联系，以及药典规定的质量要求是什么。
我们先来看第一种水，饮用水。
这里的饮用水，指的就是我们日常生活中使用的水。饮用水的质量要求，有相关的国家标准，是《生活饮用水卫生标准》，最新版本是GB5749-2006，替代了原来的GB5749-1985，新版当中提高了对饮用水的质量标准要求，比如旧版的微生物检测是2项，2016版里增加到了6项，分别是大肠菌群、耐热大肠菌群、大肠杆菌、菌落总数、贾第鞭毛虫、隐孢子虫，除了微生物检测，还有浑浊度、pH值、总硬度、重金属与非金属离子含量等检测指标.硬度是指水中钙镁离子的总浓度，比如碳酸钙，你可能听说过，北方的水偏硬，南方的水比较软，说的就是水中钙镁离子含量的不同，浑浊度是指水中胶体颗粒的含量，含量越高，水的透明度就越低，浑浊度就越大。在制药工业中，饮用水主要用来干嘛呢？对中药制剂来说，药材的清洗，中药材饮片的提取溶剂，一般用饮用水，对药品生产过程来说呢，饮用水一般只用作仪器或者设备的粗洗。饮用水还有一个关键的作用，是用来制备第二种水，纯化水。
我们来看第二种，纯化水。纯化水是由饮用水制备而来的。通过一系列的处理，除去了饮用水中几乎全部的电解质，比如氯化钠，还要将胶体物质、微生物、溶解的气体、有机物等降到极低的程度。纯化水需要检测的项目包括了酸碱度、pH值、硝酸盐和亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、易氧化物、不挥发物、重金属、细菌内毒素、微生物限度等指标。纯化水在制药工业中的用处可以说是最广泛的。口服制剂、外用制剂的制备，比如口服液，或者片剂，用的分散介质是纯化水，非灭菌制剂的生产设备或仪器的精洗，固体制剂生产设备的精洗，用的是纯化水，对中药制剂来说，中药注射剂或者中药滴眼剂等无菌制剂，药材饮片的提取，用的是纯化水，但是后续的配制和稀释，用的是注射用水。
我们就来第三种，注射用水。注射用水是纯化水经过蒸馏制备得到的。在质量要求上，跟纯化水主要的区别，在水中微生物限度的控制以及热原物质的控制。注射用水的作用作用主要是无菌制剂的配制和稀释，以及无菌制剂生产设备的精洗。
第四种是灭菌注射用水，对注射用水再一次进行蒸馏，而制备得到的。主要用作冻干粉针剂或者无菌粉末的溶剂。
纯化水和注射用水的检验项目及具体要求，在大家的电子教材中有相应表格，你也可以去网上找一找相关资料，先进行对比学习。我们在课堂上再进行讨论学习。
重点：
1.掌握预处理系统、反渗透技术、去离子技术水蒸馏技术的方法和作用。
各位同学，欢迎大家进入《药品生产过程验证》课程的学习。这一讲，我们要来学习制药用水的处理技术。制药用水的整个系统，是一个单元一个单元拼接起来的，通过一级一级的处理，将最初成分很复杂的水，纯化到符合质量要求的水。这个过程，逻辑上是不是跟空气净化的过滤是一样的。
我们先来看第一级处理，叫做预处理，类似初效过滤器。可以除去比较粗的杂质，对后续的精细处理的设备，也能起到保护的作用。预处理需要出去的杂质包括原水，也就是饮用水中的颗粒、悬浮物、胶体、微生物、硬度、余氯和臭味。
预处理根据目的的不同，分为常规过滤和微孔过滤两大类。
常规过滤又叫做深层过滤，也就是水要经过填充了大量滤材的过滤塔，根据滤材的不同，分为是砂滤器和活性炭过滤器。砂滤器一般是筒式结构，由垫层和滤层组成，垫层一般用石英砂或锰砂，滤层一般用石英砂和无烟煤。通过砂滤过滤，可以除去大于10um以上的悬浮物，所以只能起到除滤的作用。活性炭过滤器一般也是筒式结构，填充的滤材要选择微孔较多的，比表面积比较大的活性炭。活性炭滤器的过滤能力要强于砂滤器，能过滤掉10-3um级别的无机胶体、有机胶体、余氯。
因为我们学的验证，所以一定要掌握每一项处理的风险点。对常规过滤来说，风险主要在于系统过载和染菌。所谓过载，就是指系统超过了它能承受的最大截流能力，怎么判断是否过载呢？往往会反应在两个参数上，一个是流速、一个是系统压力，因此，要对常规过滤的系统压力和流速进行监控，并且定期要对系统进行反冲，或者更换滤材，并且定期进行消毒。
第二种预处理方式，叫做微孔过滤。主要用到微孔滤膜滤器。大家在工艺与制备的维生素C注射液实验中应该用到过。微孔过滤是一种精密过滤，滤材种类很多，比如聚丙烯、聚偏二氟乙烯、聚四氟乙烯、尼龙、聚砜等。微孔过滤器有三种应用场景。第一是反渗透等精密过滤前面的保安过滤器，第二是储水罐上的呼吸过滤器，第三是除菌过滤器，用于无菌制剂的过滤除菌工艺。保安过滤器的风险点在于膜的完整性，因此要检测过滤前后水中的微粒情况；呼吸过滤器的风险点在于保温和染菌，因为注射用水的储存环境是80度以上保温或70度以上循环，因此有大量水蒸气，那么就要防止这些水蒸气在呼吸过滤器上发生冷凝，一般在呼吸过滤器上都有温控外套；除菌过滤器的风险点在于滤膜的完整性，我们会在项目五中具体学习。
第二级处理是反渗透。药典中，反渗透法是制备纯化水的法定制备方法。反渗透法的核心是反渗透膜，反渗透膜只允许水分子通过，里面的溶质无法通过，那么水中离子状态的无机盐，相对分子质量在200以上的有机物，各种细菌以及热原都能被过滤掉了。反渗透技术的关键，在于反渗透膜的性能，性能是由材料决定的，目前制备反渗透膜的材料主要用到的有两种，一种是醋酸纤维素膜，一种是芳香聚酰胺膜，醋酸纤维素膜的优点是透水量很大，除盐率很高，但是容易被微生物腐蚀，芳香聚酰胺膜的优点是机械强度比较好，缺点是很容易堵，使用寿命比较短。在整个水处理系统中，反渗透可以说最娇贵了的，上游的水质稍微差一点，它就容易出毛病，因此呢，一定严密监控进入反渗透系统的上游水的水质和系统的运行参数。反渗透技术在使用时，一般是二级联用，用电路的名词，就是串联，应该不难理解。一般情况下，一级反渗透可以除去90%-95%的一价离子、98%-99%的二价离子，还能够除去微生物和病毒，但是对余氯的去处能力还达不到药典的标准，第二级反渗透的作用，就是彻底地除去氯离子，此外，分子量大于300的化合物几乎也能够全部被除去，还可以除去热原。反熟透系统的关键风险点以下几个方面，第一前端进水的水质，最重要的水的电导率，表征了水中离子水平，还有微生物污染程度和总有机碳水平，这也是纯化水最重要的几项参数。第二是反渗透系统的压差，系统流量，产品水的含盐量。压差应小于基准的15%，压差太大，说明反渗透膜有堵塞的情况，流量不低于基准的10%，流量变小，也是反渗透膜堵塞的征兆，产品水的含量盐表征系统的除盐效果，含盐量应小于基准的10%。第三点是反渗透膜的定期清洗，验证时要确定污垢的种类，选择具体的清洗剂，以及清洗周期，第四是膜的完整性试验，完整性试验可以表征膜是否有破损，我们在项目五中来讲解。
第二种除盐的技术，我们来讲一讲去离子技术。目前主要有三种去离子技术，分别是电渗析法，离子交换法、以及电法去离子法。电渗析法主要是靠通电，那么水中的阴离子就往阳级跑，阳离子就阴级跑，这样水中的离子就被除去了，这种方法很烧电，因此比较费钱，而且效果还一般。离子交换法是用到一种高分子材料，离子交换树脂，离子交换树脂一共有两种，一种是带大量氢离子的，叫阳离子交换树脂，又叫阳级床，可以跟水中的钠离子等阳离子进行交换，金属阳离子被吸附到树脂上，树脂上的氢离子被交换到水里，，另一种是阴离子交换树脂，带大量的氢氧根离子，可以跟水中的氯离子等阴离子发生交换，氢氧根离子就被交换到水中，这样呢，盐就被除掉了，氢离子跟氢氧根离子可以形成水分子。离子交换法的优点是可再生，而且被截留的氯离子还有抑制微生物生长的作用，缺点是当水中含量盐较高时，树脂会快速失去活性，容易导致系统崩溃。第三种是电法去离子法，是最新的去离子技术，又叫EDI技术，兼具了电渗析法和离子交换法的优点，大家先去查资料，我们课上讨论。
纯化水制备用到的制水技术，主要就是以上几种。
下面我们在了解一下注射用水的制备技术。蒸馏。蒸馏相信大家知道是怎么回事儿，就是加热让水变成蒸汽，然后把水蒸气冷却，这样就能起到纯化的目的。蒸馏过程只进行一次，往往效果不好，因此发明多效蒸馏法，就是在一个系统里发生反复的加热和冷却过程，多效蒸馏法也是目前注射用水制备的主要方法，对应的设备叫做多效蒸馏水机。通过多效蒸馏，可以除去水中的细菌、病毒、热原及其他悬浮杂质和不挥发性的有机物。
重点：
1.掌握制药用水系统的安装确认、运行确认、性能确认的内容。
各位同学，欢迎大家进入《药品生产过程验证》课程的学习。这一讲我们要学习的是制药用水系统验证的基本流程。跟空气净化系统一样，制药用水系统也是重要的辅助生产系统，是厂房与设施当中的一部分。
制药用水系统的验证流程，跟空气净化系统也是一样的，分为安装确认、运行确认、性能确认三部分。
我们先来看一下安装确认。制药用水系统是一套逐级过滤的水处理系统，涉及到非常多的处理单元，安装确认，就是要确保每一级的处理单元，都符合系统设计的要求。安装确认主要分为三部分，分别是文件确认，就是对流程图、文件资料、身份识别等一系列涉及的文件进行一一核对，确保小到一颗螺母的材质规格都和设计方案一致；然后是组件检查，包括管道材料选择、表面抛光、组件结构、死角确认、焊接点检查等一系列内容；最后是管道分配系统的安装确认，包括管道与阀门的材料、管道的连接与试压、管道的清洗与钝化、消毒和完整性试验。
接下来是运行确认。需要在系统内充满水的状态下进行，运行确认的主要内容包括检查系统的泄漏点和阀门，检查水泵，对于系统来说，水泵就像心脏，是整个水流的动力，决定系统的水流流速、水压，因此十分重要，还要在最大运行负荷和最小运行负荷下检查热交换器和蒸馏水器，还要检查各个阀门的适用性和各控制单元的适用性，还要检查水罐和管路系统的灭菌情况，还要检查离子交换树脂的再生能力和反渗透装置的清洗程序，还要检查系统内各个部分的流速是否超过了设计值，最后要形成运行过程、关闭过程、灭菌过程的标准操作规程。以上就是运行确认要完成的内容。
最后一步是性能确认。制药用水系统的性能确认分为两个阶段。第一阶段是对每个水处理单元进行验证。为了保证系统能够满足将来遇到的各种生产情况的实际需要，要求在整个制水系统满负荷运行的条件下进行。什么方式呢？就是对每个单元的处理前、处理后进行频繁的取样，也就是每个单元的进水和出水。第一阶段的验证过程要完成3个周期，每个周期5-7天。取样频率是每天取样，包括纯化水的储罐、各处理单元前后的取样点以及各终端用水点，检测项目包括化学指标、温度、电导率、微生物指标等。通过对上述检测的数据进行条件分析，在这一阶段，要确定系统运行的各级参数、制定完善系统运行的各级SOP，以及系统清洁和消毒的程序和周期。
第二阶段其实是第一阶段的延续，因此取样点是不变的，检测内容也是不变的，只是取样的频率会适当的减少。这一阶段的取样频率也是要求每天取样检测，持续时间大概也是2周到4周。根据数据分析，要建立系统的警戒水平和纠偏限度。警戒水平和纠偏限度指的都是微生物污染的限度，警戒水平是告诉你，系统偏离正常水平了，亮的是黄灯，主要是警报的作用，纠偏限度是告诉你，系统已经偏离了正常运行条件，亮红牌，应该立刻马上要采取纠偏措施了。警戒水平和纠偏限度非常重要，可以保证制水系统的长治久安，持续稳定地生产出符合规定的制药用水。
这两个阶段完成以后，那么可以保证系统能够持续生产合格制药用水的能力，也制定了整个系统运行的全部SOP、检测条件。然后，要进行为期至少1年的第三阶段验证。每天至少对一个终端使用点进行取样，每周要求所有使用点至少轮换一次。
同学们好。请你观看下面两个视频，并完成项目四的习题自测练习。
