临床试验近年来有很大进展。临床试验不仅用于开发新药，还可用于开发新的医疗、保健技术，设计新的疾病预防方法，设计药物的筛查和疾病的诊断程序等。临床试验的主要任务包括以下几个方面：教学与培训、新药的临床试验研究与评价、市场药物再评价、临床（药理）技术咨询服务等。各国、各个相关部门都非常重视临床试验的基础教学与培训工作。临床试验方法学用于药物的临床研究及评价，总的来说包括药物各期的临床试验，以及根据各期临床试验结果进行的药物疗效、安全性的评价。
       在临床试验中，影响试验结果的三种因素为：疾病本身的变异性，患者同时患有其他疾病或应用其他药物，患者和研究人员的偏因（即主观性）。因此，在临床试验的设计过程中，必须遵循Fisher提出的三项基本原则，即对照原则、随机化原则和重复原则。在临床试验中，常用的试验方法主要有对照、随机、盲法试验及安慰剂等。

一、对照
    “对照”，是指接受某特定治疗与未接受某特定治疗而其他条件完全一致时的比较。设置对照不仅利于纠正医生过于急切要求发现新药而使评价出现的主观偏见，而且还可以避免出于疾病自然变化的原因而发生的疗效无法肯定的问题。因此，在临床试验过程中，可以设计一组不予给药的对照组以消除在评价试验的结果时可能产生的偏因，从而排除医生、患者以及外界因素对于疗效评价的干扰。
      对照的分类概括为标准疗法对照、安慰剂对照、相互对照等。标准疗法对照是以常规或现行的最好疗法作对照，此法最为常用。安慰剂对照中的安慰剂通常以淀粉、乳糖、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、大小、颜色、气味、味道等与试验药物极为近似。相互对照是指当比较几种疗法对某病疗效差别时，不必另设对照，各试验组间可互为对照。此外还有历史对照、空白对照、交叉对照等。
       临床试验常用的对照方式有随机平行对照试验、交叉对照试验及序贯对照试验。
       1．随机平行对照试验　随机平行对照试验是指将受试者随机、均衡地分为两组或多组，各组分别用药进行比较。随机平行对照试验有以下几大优点：方法简单易行；实验条件如能严格控制，基本可排除与药物作用无关的因素的干扰；可用于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。它的局限性主要有以下几个方面：所需病例较多；较适用于一个疗程即可治愈的疾病；条件均一性差；由于所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大，给试验单位在经济上和管理上都带来较大的负担等。
       2．交叉对照试验　交叉对照试验是指对同一受试者进行自身对照试验，也可在不同受试者中进行组间交叉对照试验。在交叉对照试验中，当被比较的药物多于两种时，可采用拉丁方设计。近年来，为克服给药前后顺序的差异，有人采用优化拉丁方设计。交叉对照试验可保持试验条件的均一，虽有可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平衡。交叉对照试验的局限性：试验药物的药效应是显著且迅速的；总的治疗周期必须适当延长，用以排除各药物效应之间的差异；受试者必须对所接受的药物无不良反应（如过敏等）。
       3．序贯对照试验　序贯对照试验是指将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验。这种试验的优点是只要两药的疗效差别存在，试验中即可在例数最少、耗时最短的情况下得到确切结论并中止试验。反之，若两药疗效差别不显著，尚可继续增加例数进行试验，并可以尽快判别出无疗效或疗效差的药物并中止试验。从伦理学角度考虑更实用。它的局限性主要有以下几个方面：在实行双盲试验时保密性差；当比较两药疗效差别时，本法对差别较大者较适用；一般这种方法设计较前两法复杂，而且设计计划时需要有较大的弹性。
二、随机
       临床试验所用随机分组的方法很多，有按就诊患者交替分组的，也有根据患者门诊号或住院号分组的。常用随机方法有以下几种：单纯随机法、均衡随机法、均衡顺序随机法等。最简便的单纯随机法是掷币法或投骰子法。随机数字表法也是常用的单纯随机法。其使用方法是预先规定各组数码，将患者按出现的数码顺序分配到各组。均衡随机又称分层随机，其原则是先将易控且对试验影响大的因素人为地使在各组中达到均衡一致，而对那些难控且对试验影响小的因素随机处理。均衡顺序随机法的主要特点是可使主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，增加了可比性，减少了主观性。均衡顺序随机的具体方法是先将可能影响试验的一些主要因素（如病情、病程、年龄、性别等）进行均衡处理，其他次要因素（如体重、体质、职业等）仅作记录，不作为分组依据。然后依照患者就诊（入院）顺序依次按均衡的层次交替进行分组。这种方法优点较多：每区中A、B两组人数基本相等，最多相差l例；A、B两组总人数基本相等，最多相差2例；各组中病情轻重、病程长短的构成比例基本相同；患者被分入何组是随机的；患者入院是陆续的，符合临床实际情况；两组患者是与时序并行的，减少了时间因素的干扰，增加了可比性；患者入院后可立即得到有效的治疗。
       使用随机分组的方式来比较治疗组与对照组之间的差别是临床试验方法学中的最基本要求。随机分组概括来说有三个优点：可以保证在分组时不掺入个人意愿，从而避免组间的不均衡；可以消除试验者试图纠正由于分组出现的偏性而造成的另一种不均衡；符合统计分析的基本要求，可使最终统计结论科学可信。
三、盲法
       盲法试验是指为了消除临床试验中主观因素的影响，试验者可以选择不让患者或者同时不让医生、患者双方知晓试验意图的方案。其中不让患者单方面知晓试验方案的为单盲试验（single blind trial）；而同时不让患者与医生双方知晓试验方案的称双盲试验（double blind trial）。盲法试验主要包括非盲临床试验、单盲临床试验、双盲临床试验、三盲临床试验。
1．非盲临床试验　研究人员和患者都了解治疗的具体内容。有些临床试验只能是非盲的，例如比较手术治疗和保守治疗对某种疾病的疗效，评定生活习惯（饮食、运动和吸烟等）的改变对发生冠心病的影响等。
2．单盲临床试验　只有研究人员知道患者用药的具体内容，而受试者是不知晓的，因而可以避免来自受试者主观因素的偏差。单盲临床试验的优点是避免受试者主观因素对药物疗效产生的偏差，同时研究人员知道用药的具体内容，以便于保证患者用药的安全。此法的缺点是不能克服研究人员的主观因素的影响。
3．双盲临床试验　研究人员和受试者都不知道受试者分到哪一组及接受哪种治疗。双盲临床试验中需要由第三者来组织、实施并监督整个试验的进行，包括所研究的干预措施的效益和不良反应。双盲临床试验的优点是可大大减少来自研究人员和受试者主观因素的影响。此法的缺点是双盲易使试验的过程受到破坏，安慰剂的应用在许多情况下难以实现。
4．三盲临床试验　资料处理者、受试者及研究人员都不知道分组情况，而试验设计者知道。三盲临床试验的优点是减少研究人员分析资料中产生的偏差。此法的缺点是缺乏有效的监督，不利于试验安全进行，因而难于实现。
四、安慰剂
       安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成的与试验药物外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。临床试验中之所以需要安慰剂作阴性对照，主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。安慰剂的主要作用有：排除医生、患者精神因素对药物治疗的干扰；排除治疗过程中疾病自身变化的因素；安慰剂作为阴性对照用于随机对照试验，使新药在盲法条件下得到确切评价。在有阳性对照时，安慰剂对照可监控测试方法的灵敏度。
     此外，为了保证临床试验结果的有效性、普适性以及可重复性，临床试验的受试者例数的设计是很严格的，其主要遵循四个方面：评价药物的指标是质反应指标还是量反应指标；要求的试验药物的有效程度；对照药物的预估效果；统计结果要求的假阳性率及假阴性率。
       临床试验是在患者中进行的，是通过比较治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。它对提高药物治疗效果、安全用药及药物评价有着重要的作用。

参考教材：《临床药理学》朱大岭，杜智敏主编，北京大学医学出版社，2013. 12，第 1 版