第三节 mtDNA 突变引起的疾病

mtDNA 突变可以发生于线粒体编码蛋白质、LRNA或rRNA的基因,引起的线粒体病可累及多组织、器官或系统。但因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强,故临床症状常以中枢神经系统、骨骼肌病变为主,包括失明、耳聋、癫痫、中风样发作、眼肌麻痹、视网膜色素变性等。此外,患者还可出现糖尿病、肿瘤、心肌病、内分泌紊乱、肾功能低下等多种临床症状。与nDNA相比,mtDNA 有其自身遗传特性(如母系遗传、遗传瓶颈及阈值效应等). 因此,mtDNA突变所引起的疾病发病机制复杂,表型差异较大。不同mtDNA 的突变可引起相同疾病,同一突变亦可引起不同表型,并且通常与突变mtDNA 的杂质水平和组织分布密切相关。例如 mtDNA A8344G,T8356C点突变均可导致 MERRF 综合征;又如mtDNA T8993G 点突变,低比例时可导致NARP综合征,高比例(>90%)时则可导致Leigh综合征;再如mtDNA A3243G 点突变,低比例时可导致母系遗传的糖尿病伴耳聋,高比例时则可导致 MELAS 综合征。

现已确认mtDNA 有667种碱基替换和305种缺失、插入和重排与线粒体疾病相关。其中,线粒体DNA碱基替换疾病的命名包含三个部分。 以MTND4*LHON11 778A为例:第一部分是确定位点,MT表示线粒体基因突变,ND4表示突变发生在线粒体的ND4基因上;第二部分在星号之后以疾病字母缩略词表示导致的疾病名称,LHON 即Leber视神经萎缩;第三部分,11778A表示mtDNA第11778位点的碱基替换为A(腺嘌呤)。又如MTTK*MERRF8344G:MT表示线粒体基因突变,第二个T代表RNA 基因,K表示赖氨酸,这说明突变发生在线粒体的 iRNA"'基因上;MERRF即肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病,8344G表示mtDNA第8344位点的碱基替换为G.mtDNA 突变引起的常见线粒体病包括Leber视神经萎缩、MERRF综合征,MELAS综合征,KSS综合征,Leigh综合征等。 此外,帕金森病、衰老、肿瘤、糖尿病等的发生也与线粒体有关。