v1890年Behring和北里柴三郎发现了可特异中和外毒素的血清组合--白喉抗毒素，建立了血清疗法，开创抗体制药之先河。
v至今，以破伤风抗毒素血清为首紧急预防和治疗以毒血症为主要发病机制的疾病的有利武器。
v抗体活性主要存在于丙种球蛋白组分。
v血清中存在一种能特异中和外毒素的组分称
之为抗毒素。将血清中这种具有特异性反应
的组分称为抗体。
抗体结构
免疫球蛋白基本结构
免疫球蛋白（Ig）分子的基本结构是一“Y”字型的四肽链结构，由两条完全相同的重链(heavychaiH)和两条完全相同的轻链(ligh chaiL)以二硫键连接而成。Ig为糖蛋白，糖基存在于重链上。
重链和轻链
免疫球蛋白重链由450～550个氨基酸残基组成，分子量约50～75kD。重链如按血清学的类型来分，可分为μ、δ、γ、α、ε五种类型，据此可将免疫球蛋白分为5类（class），即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。每类Ig根据其绞链区氨基酸残基的组成和二硫键数目、位置的不同，又可分为不同亚类（subclass）。
1、IgG
（1）标准的单体Ig分子，2条γ链和2条L链
（2）血清内含量最高，整个Ig的75％-85%
（3）半衰期长:约20天
（4）抗感染的主要抗体
（5）再次免疫应答的主要抗体
（6）调理吞噬作用
（8）激活补体（CH2）
（9）唯一能通过胎盘的抗体
（10）与SPA特异性结合（金黄色葡萄球菌细胞壁的蛋白A）
2、IgA
（1）单体和二聚体两种形式
（2）参与粘膜局部抗感染免疫
（3）约占血清Ig总量的 15％
（4）半衰期约5 ～8 天
1.两种类型
血清型：IgA1，单体；
分泌型：IgA2，二聚体,
粘膜局部浆细胞合成；
分泌片由粘膜上皮细胞合成；
2.半衰期6天；
3.占血清Ig含量的5～15%；
4.粘膜局部抗感染免疫，阻止病原微生物黏附；
5.聚合IgA激活补体替代途径。
3、IgM
（1）五聚体（5个单体和一个J链）
（2）最早合成的抗体
（3）结合抗原的能力高
（4）血清中含量为5%-10%
（5）半衰期短：5天
（6）激活补体
4、IgE
（1）单体形式，比IgG多一个CH4
（2）血清中含量最低，仅占Ig总量的 0.002％
（3）介导速发型超敏反应
（4）抗寄生虫和真菌感染
5. IgD
1.单体分子
2.存在形式：分泌性— 血清中，功能不清；
膜结合性 — B细胞表面
3.意义
（1）是B细胞成熟的重要标志；
（2）抗原受体，对B细胞活化、增殖和分化起调节作用；
4.占血清Ig含量的0.2%；
二、抗体分子的生物学功能（Biological function of Ab）
v抗体是体液免疫应答中发挥免疫功能最主要的免疫分子，其功能是由其分子中不同功能区的特点所决定的。
v轻链（Light chain）上有一个轻链易变区（Variable region of light chain，VL）及一个轻链恒定区（Constant region of light chain ，CL）。
v重链（Heavy chain）有一个重链易变区（Variable region of heavy chain，VH）及3-4个重链恒定区（CH1-CH4）。
v抗体分子的各种功能区分别发挥不同的生物学效应。
1.特异性地结合抗原（Specific combine Ag）
v是由V区（尤其是V区中的超变区）的空间构型决定的，是可逆的，并受到pH、温度和电解质浓度的影响。
v①aa极大变化的超变区（Hypervariable region，HV）或互补决定区（Complementarity determining region，CDR），CDR1-CDR3 （各5-16aa）：可特异性结合Ag
v②框架区（Framework region，FR）：为β片层结构，aa序列相对稳定，不与Ag直接结合。
2.活化补体（Activate complement）
vIgM、IgG1、IgG2和IgG3可通过经典途径活化补体。凝聚的IgA、IgG4和IgE等可通过替代途径活化补体。
v经典途径：抗原抗体复合物激活补体1和补体4、2，形成补体3转化酶，然后是补体5、6、7、8、9的激活，最后导致靶细胞溶解。
v补体3傍路途径：是细菌的内毒素和其它有关因子，直接激活补体3，再是补体5、6、7、8、9的激活，最后导致靶细胞溶解。
不同点是路径不一样，傍路途径可最快地发挥效应，达到溶靶细胞作用。
其次是激活物质不一样，经典路径激活物质是抗原抗体复合物，产生后才能激活补体1，所以需要时间长。傍路途经激活物质是内毒素，细菌感染后一经释放内毒素就能激活补体3，所以有最快的反应。
3、结合Fc受体(Combined Fc receptor)
v不同细胞表面具有不同Ig的Fc受体，分别用FcγR、 FcεR等表示。当抗体与相应抗原结合后，由于构型的改变，其Fc段可与具有相应受体的细胞结合，发挥不同的生物学作用：
（1）介导Ⅰ型变态反应
vIgE与嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面IgE高亲和力受体FcεRI结合，发生脱颗粒，引起Ⅰ型变态反应。
vⅠ型变态反应又称过敏反应，因反应迅速，故又有速发型超敏反应之称。本型变态反应是通过抗原（致敏原）进入机体后与附着在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE分子结合，并触发该细胞释放生物活性物质，引起平滑肌收缩、血管通透性增加、浆液分泌增加等临床表现和病理变化。
（2）调理吞噬作用
v①抗体在抗原颗粒与吞噬细胞之间“搭桥”，加强了吞噬细胞的吞噬作用；
v②抗体与相应颗粒性抗原接合后，改变抗原表面电荷，降低吞噬细胞与抗原之间的静电斥力；
v③抗体可中和某些细菌表面的抗吞噬物质；
v④吞噬细胞FcR结合抗原抗体复合物后，吞噬细胞可被活化。
（3）发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC作用）
当IgG抗体与带有相应抗原靶细胞结合后，可与嗜中性粒C、单核C、巨嗜C、NKC等效应C结合，增强对靶细胞的杀伤破坏作用，发挥ADCC作用。
（4）通过胎盘（Through placenta）
在人类，IgG是唯一可通过胎盘从母体转移给胎儿的Ig，是一种重要的自然被动免疫，对于新生儿抗感染有重要作用。IgG通过胎盘有赖于分子的完整性，并且不是被动扩散，而是通过其Fc片段（CH2功能区）选择性地与胎盘围血管壁可逆性结合后主动通过。
（5）结合金黄色葡萄球菌A蛋白
IgGFc片段能够与葡萄球菌蛋白A(staphylococcus protein A,SPA)的Fc受体发生结合。这一特点已广泛应用到免疫学的诊断治疗当中。
（6）具有抗原性
抗体是一种免疫球蛋白，因此具有刺激机体产生免疫应答的性能，抗体分子的不同片段具有其特异的抗原性。
三、抗体分子的治疗作用（Cure effect of Ab）
各种抗体被广泛地应用于疾病的的诊断、预防及治疗，在体外诊断上，用于检测各种抗原，包括感染性病原体抗原、血清肿瘤可溶性抗原、细胞表面抗原、受体、激素、神经递质、细胞因子等。肿瘤检测方面，同位素标记的单克隆抗体可与肿瘤组织表面的抗原结合，起到免疫扫描、免疫成像的作用，优于超声波和核磁共振。在预防方面，抗体主要可用于感染性疾病的预防，如流感、乙肝等。本节将着重介绍抗体的治疗作用。
1、抗体的治疗机制Cure mechanism of Ab
v（1）中和作用(Neutrilization)
v用于感染性疾病，使病原体或其产生的毒素丧失致病力。
v（2）示踪或导向作用Tracer or targeted effect
v使与其相连的功能性分子特异性地激活或封闭、破坏靶细胞或靶分子。
v（3）竞争性抑制作用/拮抗作用（Competitive inhibition）
v 与体内产生或体外进入的物质结合，阻止其与靶分子作用产生毒性损害。
v（4）抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（Abdependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）及补体依赖性细胞溶解作用（Complementarity dependentcytolysis，CDC）。
（5）通过内影像作用模拟抗原，使疫苗更具安全性及广泛性。
2、抗体的治疗应用（Cureapplication of Ab）
v随着抗体制备技术的进步，治疗性抗体已逐渐从实验室走向临床，并在多种疾病的治疗方面展示了光辉的前景。
v（1）抗肿瘤作用（Anti-tumor）
v由于多克隆抗体本身的局限性，所以直到单克隆抗体出现，抗体用于抗肿瘤治疗才真正得以实现，自从1978年成功制备第一株抗黑色素瘤单抗以来，出现了抗胃肠癌、肺癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、神经胶质瘤等的单克隆抗体，并于1980年首次在美国开展了单克隆抗体肿瘤治疗的临床试验。
v1983年Miller等报道了一例经单克隆抗体治疗的淋巴瘤患者，在放疗、化疗及干扰素治疗后，使用单克隆抗体治疗存活超过了4年。
单克隆抗体杀伤肿瘤细胞的机制可能是：
v①抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCC）及补体依赖性细胞溶解作用（CDC）。
v②单克隆抗体与药物、毒素或放射性物质偶联，成为一种全新的“生物导弹”，可用于导向治疗。
v③单抗给予T细胞所必需的重要表面信号分子交联的刺激信号和生长信号，体外诱导肿瘤特异性细胞毒T淋巴细胞（tumor specific cytolytic T lymphocytes，TS-CTLs）可用于特异性、被动性的免疫治疗。
（2）抗感染作用（Anti-infection）
v应用疫苗、免疫球蛋白，预防和治疗感染性疾病，但对不能获得相应疫苗的病毒感染，AIDS及一些危重情况，如内毒素休克等则无效。
v被动抗体疗法主要机制是中和病毒，并已证明抗体在体外及体内中和病毒的效应不依赖于Fc介导的功能和双价的存在，但可能受抗体亲和力影响。
v体外无中和病毒作用的抗Gag单抗在体内试验中表现出预防及治疗效应，显著延迟了疾病的发作，降低了中枢神经系统的病毒水平，且与剂量相关，呈单向依赖性。这些结果提示非中和性抗体的效应与病毒感染的细胞表面表达Gag蛋白有关，但机制不清。
（3）抗器官移植排斥反应（Anti-repelling of organ transplant）
v抗体主要通过阻断异体抗原的识别及排斥途径和分子机制中的某一环节，产生免疫抑制效应，预防排斥反应发生。
vT细胞共有的分化抗原CD3（Cluster of differentiation ）分子及IL-2R 对TC细胞的活化、增殖起重要作用，因此抗CD3及抗IL-2R工程抗体的研究较为多见。
（4）抗血栓形成（Anti-formation of thrombus）
v封闭血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa整合素受体，是血栓性疾病治疗上的突破（Tubeliverst，1999）。
v近年来许多关于抗GPⅡb/Ⅲa单抗C7E3的研究表明，C7E3能对90%以上的受体产生阻断效应，减少了35%高危的经皮腔冠脉介入治疗（PTCA）后缺血性并发症及27% 6个月内的临床再狭窄的发生，并证明C7E3能预防动脉但不能预防静脉的血栓再形成。
（5）解毒（Detoxicating）
v对药物或动物毒素中毒患者，免疫治疗是应用抗该药物或毒素特异性抗体或其片段。抗体与毒素形成复合物，改变了毒素的药物动力学，使毒素与受体解离，从其结合部位呈梯度流出，进入血循环中。
v这种方法对强心苷中毒有明确疗效。基因工程抗体对百草枯及蛇毒中毒也有一定作用。
（6）构建抗独特型抗体疫苗（Constuction of anti-idiotype vaccine）
v抗独特型抗体在结构和功能上均能模拟抗原（内影像作用）而发挥效应。据此构建的独特型疫苗模拟肿瘤相关蛋白抗原，能诱导抗肿瘤免疫反应。
（7）在自身免疫性疾病及变态反应性疾病中的应用
v自身免疫病多与单或寡克隆抗体的异常增多有关。
v利用基因工程技术制备针对这些异常抗体独特型的抗抗体或与自身抗体结合并抑制其作用；或制备能模拟抗原的内影像抗体用于中和体内的自身抗体。针对不同发病机制，治疗方法趋于多样化。
n许多变态反应与IgE有关。Fcε片段可与变应原特异性IgE竞争结合嗜碱性粒细胞，封闭变应原介导的组胺释放。还可生产出与患者IgE竞争结合变应原的Fab样分子。
