一、经典生物技术阶段（8000年前-20世纪30年代）
（一）特点（Speciality）
1、人们在自觉不自觉地利用各种生物资源（微生物、 动物、植物等），生产各种产品为人类服务，通过实践积累经验，掌握了一些古老的生物技术。如酿酒、制醋、发面等。
2、在长期的生产实践活动中，对生物的认识逐渐深化，如1676年发明了显微镜，才真正看到了微生物的存在；后来渐渐从“感性—理性—感性”、“从实践—理论—实践”，认识了许多的生理变化过程，指导了生物技术实践发展。
3、在实践探索中形成了一些有代表性的生物制品（如疫苗、酒精、乳酸、丙酮、柠檬酸、淀粉酶等，但尚未形成生物制品学。）
（二）代表（Representative)
1、8000～5000年前就出现了酿酒、制醋、泡菜等酿造技术。
2、1857年，利用实验方法证明了酒精发酵是活酵母菌的作用。1897年，发现了磨碎的“死”酵母也能发酵酒精。并将其中所含的活性物质称为“酶”，揭示了酵母菌发酵的生理学实质。Pasteur还证实了果酒变酸与食物腐败是有害微生物的繁殖的结果。
3、公元1000年宋真宗时期，进行自体免疫治疗，15世纪，人痘法传至中东，改为皮下；
1796年英国医生Jenner， Edward给人接种牛痘病毒疫苗（Cowpox）预防天花（早近800年）；
法国学者Pasteur，Louis在1885年发明减毒的狂犬疫苗，接着又发明了减毒的畜炭疽菌苗、禽霍乱菌苗等（早近890年）
4、免疫机制研究的起动
1905年开始使用马的白喉抗毒素血清法治疗白喉病时，发现了血液病（发烧、皮疹、水肿、关节痛、蛋白尿等）；血型不符引起输血反应等。开始了免疫应答的病理反应与医学免疫学研究。
1916年，世界上第一部免疫学杂志（Journalof Immunology）
5、19世纪-20世纪30年代，陆续出现了许多产品的工业发酵，开创了工业微生物的新世纪。生产出的新产品有：乳酸、酒精、丙酮、丁醇、柠檬酸、淀粉E等。
这些产品的特点：
①生产过程比较简单，大多数属于厌氧性发酵或表面培养，生产设备要求也不高。
②产品的化学结构也较简单，属微生物的初级代谢产物。
二、近代生物技术阶段（20世纪40年代～1953年）
（一）特点（Speciality）
1、生物制品的产品类型多了。除初级代谢产物（Protein、有机酸、酶制剂、多糖等）外，还有次级代谢产物（抗生素等）、生物转化产品（甾体化合物等的转化物）、酶反应（如6-氨基青霉烷酸的酰化反应）等产品。
2、生产技术要求高了
如在发酵生产过程中，要求在纯化或无杂菌的条件下进行运转；大多数生物体为需氧菌，需要通过无菌空气（空压机）——好氧发酵；对产品质量要求严格（医药或诊断用与食用）。
3、生产设备规模巨大
如发酵罐：常用搅拌通气罐可大至500m3；单细胞蛋白（SCP）用的气升式发酵罐最大的可达2000m3；英帝国化工公司有3500m3罐；污水处理最大达5500m3。
4、技术发展速度快，以发酵工业中提高产品的产量与质量所需的关键物质——菌种为例，其活力与性能均得到了惊人的提高。如Penicillin的发酵菌种，初期效价仅20U/ml多，后来至200U/ml，现已高达10万U/ml。
5、由于生命科学与化工学科的相互渗透与交叉，生物学家和化工学者的联合开发研究发酵过程，一个新兴学科-生化工程诞生了，并得到了迅速发展。
（二）代表（Representative）
1、1929年英国伦敦圣玛丽学院细菌学博士、讲师Fleming发现了青霉菌可产生青霉素，1940年生于澳大利亚的英国牛津大学的Florey Chain等提纯了青霉素，又经临床证明了其卓越的抗感染且低毒的疗效。
2、链霉素（1944，Waksmanstreptomycin）、四环素（tetracycline）、土霉素（terramycin or oxytetracycline）、红霉素(erythromycin)、金霉素（aureomycin）等抗生素相继问世，兴起了抗生素工业。
3、20世纪50年代出现了多种氨基酸发酵工业（Glu、Gly、Arg等）。
4、20世纪60年代出现了多种酶制剂与维生素、甾体激素（steroid hormone）等工业制品。
5、许多固体发酵法改为深层发酵培养法，即表面培养法生产产品改为沉没培养法。
6、出现了更多品种的人、畜疫苗，多克隆Ab与抗血清的广泛应用。
三、现代生物技术阶段（1953年-今）
又可分：①代谢控制发酵技术阶段（53-60年）
②开拓发酵原料时期（60-70年代）
③基因工程阶段（70年代以来）
（一）特点
1、由于微生物学、遗传学、生物化学的融合使得生命科学进入了分子生物学时代，DNA分子结构的揭秘，功能的研究，带动了基因工程技术的诞生。
2、由于产生了基因工程技术，许多新的生物制品就不断出现。如：利用E.coli生产人的基因重组激素（Somatostatin）、人胰岛素（insulin）等。
3、许多新技术不断涌现，带动了一批新一代的生物制品。如：
1）细胞或原生质体融合技术出现，1975年杂交瘤技术，即用脾脏的B淋巴细胞（可产Ab）与高速繁殖的人骨髓瘤Cell进行融合-杂交瘤细胞-单克隆Ab用于人疾病的诊断与治疗——第二代Ab；
2）后来的基因工程Ab，则为第三代Ab。
3）细胞工程中的细胞培养技术
利用微生物的大量培养技术来生产各种酶、抗生素、蛋白质等；
利用动物细胞培养技术，可生产大量的疫苗（包括转基因的动细胞—基因工程疫苗）；
4）酶的固定化技术，仅近30年来才广泛应用。如目前广泛用固定化异构酶生产果萄糖浆，用固定化酰化酶生产6-氨基青霉烷酸。
5）在发酵工程中出现了一些发酵新技术、新型发酵设备、控制装置等，如高密度发酵、连续发酵、动植物细胞培养的新型发酵罐和自动控制装置等。
6）现代生物反应工程和分离工程技术
7）蛋白工程技术、代谢途径工程技术
8）海洋生物技术、宇航生物技术等
图 Boyer和Cohen的DNA重组实验
基因工程肽类生物制品
| 名称 | 简写 | 作用 |
| 干扰素 | IFN | 抗病毒、抗肿瘤、免疫调节 |
| 细胞介素 | IL | 免疫调节、促进造血 |
| 集落刺激因子 | CSF | 刺激造血 |
| 红细胞生成素 | EPO | 促进红细胞生成、治疗贫血 |
| 肿瘤坏死因子 | TNF | 杀死肿瘤细胞、免疫调节、参与炎症和全身性反应 |
| 表皮生长因子 | EGF | 促进细胞分裂、创伤愈合、胃肠道溃疡防治 |
| 神经生长因子 | NGF | 促进神经纤维再生 |
| 骨形态发生蛋白 | BMP | 骨缺损修复、促进骨折愈合 |
| 组织纤溶酶激活剂 | t-PA | 溶解血栓、治疗血栓疾病 |
| 血凝因子Ⅷ、Ⅸ | 治疗血友病 | |
| 生长激素 | GH | 治疗侏儒症 |
| 胰岛素 | 治疗糖尿病 | |
| 超氧化物歧化酶 | SOD | 清除自由基、抗组织损伤、抗衰老 |
（二）代表（Representative）
表 1953年以来现代生物技术的主要发现和进展
年代 | 主要发现和进展 | |
1953年 | 提出了DNA互补双螺旋结构模型 | Watson,Crick |
1956年 | 提出了遗传信息是通过DNA的碱基对顺序来传递的理论 | |
1957年 | 论证了DNA的复制过程包括双螺旋互补链的分离 | Korenberg |
1958年 | 分离得到DNA多聚酶I，用它在试管内合成得到DNA | Korenberg Meselson Stahel |
1960年 | 发现信使RNA（mRNA），并证明mRNA传递信息指挥蛋白质的合成 | Crick |
| 1966年 | 破译了全部遗传密码 | Gamov、Crick, Nirenberg |
| 1967年 | 分离得到DNA连接酶（Ligase） | |
| 1970年 | 发现第一个限制性内切酶，发现逆转录现象 | Temin, Baltimor |
| 1971年 | 用限制性内切酶酶切产生DNA片段，用DNA连接酶得到第一个重组DNA分子 | |
| 1972年 | 合成了完整的tRNA基因 | |
| 1973年 | 建立了DNA重组技术 | Cohen，Boyer |
| 1975年 | 建立了单克隆抗体技术 | Kohler，Milstein |
| 1975年 | Kohler和Milstein建立了单克隆抗体技术 | |
| 1976年 | DNA测序技术诞生 | Sanger, Gilbert |
| 1978年 | Genentech公司在大肠杆菌中表达出胰岛素 | |
| 1981年 | 第一个单克隆抗体诊断试剂盒在美国被批准使用 | |
| 1982年 | 用DNA重组技术生产的第一个动物疫在欧洲被批准使用 | |
| 1983年 | 基因工程Ti质粒用于植物转化 | |
| 1986年 | 发现核酶（Ribozyme） | Altman ，Cech |
| 1988年 | PCR方法问世 | （美Mullis,93年获奖） |
| 1990年 | 美国批准第一个体细胞基因治疗方案 | |
| 1997年 | 英国培养出第一只克隆羊多莉(雌羊乳腺细胞核 去核卵中) | Wilmut |
| 1998年 | 美国批准艾滋病疫苗进行人体实验 | |
| 2000年 | 人类基因组计划草图完成（HGP Human Genome Project） |
表 美国已批准上市的基因工程生物制品
| 中文名称 | 商品名称 | 英文名或缩写 | 开发生产公司 |
| 胰岛素 | Humulin Novolin | insulin | Lilly Novo Nordisk |
| 人生长激素 | Protropin Humatrope NutropinAQ | rhuHGH | Genentech Lilly Genentech |
| 干扰素 | Inton A Referon A Avonix Betaseron Actimmune Alferon--N | rhuIFαN2b rhuIFαN2a rhuIFNβ rhuIFNβ1b rhuIFNγ1b rhuIFNαn3 | Schering Roche Biogen Chiron Genentech Interferon Science |
| 白细胞介素-2 | Proleukin | rhuIL--2 | Chiron |
| 粒细胞集落刺激因子 | Neupogen | rhuG--CSF | Amgen |
| 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 | Leukine | rhuGM--CSF | Immunex |
| 红细胞生成素 | Epogen Procrit | rhuEPO | Amgen Ortho |
| 组织溶纤原激活剂 | Activase | rhuTPA | Genentech |
| 生长激素 | Serostim | somatotropin | Serono |
| 促生长素 | Nutropin Saizen Genotropin Norditropin | somatopin | Genentech Serono Pharna/Upjohn Novo Nordisk |
| 抗血友病因子Ⅷ | Kogenate Recombinate | Factor Ⅷ | Bayer Baxter |
| 葡糖脑苷脂酶 | Cerezyme | glucocerebrosidase | Genzyml |
| 脱氧核糖核酸酶 | Pulmozyme | dormase | Genentech |
| 乙型肝炎疫苗 | Recombivax HB Engerix B Comrax | Hepatitis B vaccine | Merck Smith Kline Merck |
| 甲型肝炎疫苗 | Havrix | Hepatitis A vaccine | Smith Kline |
| 鼠单克隆抗体 | Panorex | Murine MAB | Glaxo Welcome |
生物技术发展阶段比较
| 时期 | 特点 | 产品 |
| 传统生物技术阶段 | 自然发酵------初级代谢产物发酵 | 米酒、啤酒、醋、乙醇、丙酮、乙酸等 |
| 近代生物技术阶段 | 大规模的无菌工业发酵 | 初级代谢产品（氨基酸、有机酸） 次级代谢产品（抗生素） |
| 现代生物技术阶段 | 基因工程重组，细胞的培养 | 基因工程药物，抗体，酶 |
