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1 案例一
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2 案例二
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3 案例三
支气管哮喘
一、教学目标
1. 掌握 支气管哮喘的发病机制。
2. 熟悉 支气管哮喘的临床症状及治疗。
3. 了解 支气管哮喘的实验室和其他检查。
二、典型案例
（一）病例1：李某某，女性，51岁，主诉“反复胸闷气促1年余，加重伴间断发热半月。”1年余前患者受凉后出现胸闷、气促，伴有咳嗽、咳黄绿色脓痰，体温升高，在新乡市中心医院住院治疗（具体用药不详），出院后患者反复出现胸闷、气促，吸入刺激性气味或活动后加重，长期应用噻托溴铵粉雾剂吸入治疗控制病情。半月前患者受凉后喘息加重，伴发热，体温最高达37.7℃，无明显咳痰，无心悸、头晕、头痛，无恶心、呕吐等不适。就诊当地诊所输液治疗1周后症状减轻，体温降至正常后停药。5天前吸入刺激性气味后再次出现气促，无胸痛后胸闷，无恶心、呕吐，在当地诊所静脉应用“氨茶碱”症状无缓解，遂来我院，门诊以“支气管哮喘急性发作”收住我科。查体：T 36℃、P 70次/分、R20次/分、Bp131/72mmHg、发育正常，营养中等，神志清楚，精神差，表情自如，自主体位，查体合作。全身皮肤黏膜无紫绀、黄染或苍白，无皮疹、皮下结节、瘢痕。毛发分布正常。全身浅表淋巴结无肿大。咽腔无充血。胸廓正常，肋间隙正常，双肺呼吸音粗糙，可闻及弥漫性呼气相哮鸣音，未闻及明显湿性啰音。无胸膜摩擦音。心率70次/分，律齐，剑突下心音无增强。腹部平软，无压痛或反跳痛。双下肢无水肿。病理征阴性。初步诊断：支气管哮喘急性发作入院后完善血常规、胸部影像学、肺功能、动脉血气分析等检查，并给予吸氧、抗感染、解痉平喘等治疗。肺功能显示支气管舒张试验阳性。动脉血气分析显示轻度低氧血症、胸部正位片未见异常。
（二）病例2：申某某，女性，22岁，主诉“发作性喘息15年，再发1天。”15年前患者受凉后出现喘息，自诉可闻及喉部喘鸣音，伴有咳嗽，偶咳白粘痰，无胸痛或发热。在当地治疗（具体用药不详）后，症状可缓解。后上述症状间断反复发作，好发于受凉感冒后，无明显季节性，症状于给药后可缓解。平素闻及油烟味、冷空气等均能又发喘息、胸闷，轻微时可自行缓解。1天前劳累后出现喘息，夜间不能平卧入眠，无咳嗽、咳痰、发热、胸痛，自行服用药物后症状不缓解，急诊来院，门诊以“支气管哮喘、中期妊娠”。查体：T 35℃、P 76次/分、R20次/分、Bp120/80mmHg、发育正常，营养中等，神志清楚，精神稍差，表情自如，半卧位，查体合作。全身皮肤黏膜无紫绀、黄染或苍白，无皮疹、皮下结节、瘢痕。毛发分布正常。全身浅表淋巴结无肿大。咽腔无充血。胸廓正常，肋间隙正常，双肺呼吸音粗糙，可闻及弥漫性哮鸣音，未闻及明显湿性啰音。无胸膜摩擦音。心率76次/分，律齐，剑突下心音无增强。腹部膨隆，如孕月大小，胎心145次/分。双下肢无水肿。病理征阴性。
（三）病例3：张某某，女性，27岁，主诉“反复喘息、胸闷20余年，再发4年余，加重1天。”20余年前患者无明显诱因出现喘息、胸闷，休息后可缓解，无咳嗽、咳嗽、心悸，无夜间阵发性呼吸困难，未在意。此后上述症状偶在劳累时发作，伴有流涕，多以吸入刺激性气味或天气变化为诱因，无明显季节性，冬季发作时症状较重，自诉发作时可闻及喘鸣音。曾在当地医院行胸透无异常，当地遂按“过敏性鼻炎”对症治疗，症状好转。平时闻及刺激性气味或热空气刺激均可诱发喘息、胸闷出现或加重。4年前上述症状再发，夜间为甚，因休息后可减轻，为进行治疗。1天前受凉后出现胸闷、喘息，夜眠差，伴有轻微咳嗽。门诊以“支气管哮喘急性发作”收住我科。查体：T 36℃、P 81次/分、R24次/分、Bp104/72mmHg、发育正常，营养中等，神志清楚，精神差，表情自如，自主体位，查体合作。全身皮肤黏膜无紫绀、黄染或苍白，无皮疹、皮下结节、瘢痕。毛发分布正常。全身浅表淋巴结无肿大。咽腔无充血。呼吸运动稍急促，胸廓正常，肋间隙正常，双肺呼吸音粗糙，可闻及弥漫性哮鸣音，未闻及明显湿性啰音。无胸膜摩擦音。心率81次/分，律齐，剑突下心音无增强。腹部平软，无压痛或反跳痛。双下肢无水肿。病理征阴性。初步诊断：支气管哮喘急性发作。入院后完善血常规、胸部影像学、肺功能、动脉血气分析等检查，并给予吸氧、解痉平喘等治疗。肺功能显示支气管舒张试验阳性。动脉血气分析显示轻度低氧血症、胸部正位片未见异常。
三、教学内容
支气管哮喘（bronchial asthma）简称哮喘，是由多种细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。主要特征包括气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈现的高反应性，广泛多变的可逆性气流受限以及随病程延长而导致的一系列气道结构的改变，即气道重构。临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解。根据全球和我国哮喘防治指南提供的资料，经过长期规范化治疗和管理，80％以上的患者可以达到哮喘的临床控制。
（一）病理生理学概要：
气道慢性炎症作为哮喘的基本特征，存在于所有的哮喘患者，表现为气道上皮下肥大细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及中性粒细胞等的浸润，以及气道黏膜下组织水肿、微血管通透性增加、支气管平滑肌痉挛、纤毛上皮细胞脱落、杯状细胞增生及气道分泌物增加等病理改变。若哮喘长期反复发作，可见支气管平滑肌肥大/增生、气道上皮细胞黏液化生、上皮下胶原沉积和纤维化、血管增生以及基底膜增厚等气道重构的表现。
（二）免疫发病机制：
哮喘发病机制非常复杂，至今尚未完全明确。目前认为，哮喘是多种细胞和细胞成分参与的气道慢性炎症性疾病，多种细胞相互作用，释放大量炎症介质激活气道中靶细胞引起支气管缩窄、血管渗出和水肿、黏膜高分泌，以及刺激迷走神经反射等。这里主要就其免疫发病机制作简要探讨。
1.变态反应性炎症：气道炎症反应是哮喘的病理基础。当外源性变应原通过吸入、食入或接触等途径进入机体后被抗原提呈细胞（如树突状细胞、巨噬细胞）内吞并激活T细胞。一方面，活化的辅助性Th2细胞产生白介素（IL）激活B淋巴细胞，使之合成特异性IgE，后者结合于肥大细胞和嗜碱粒细胞等表面的IgE受体。若变应原再次进入体内，可与结合在细胞表面的IgE交联，使该细胞合成并释放多种活性介质导致气道平滑肌收缩、黏液分泌增加和炎症细胞浸润，产生哮喘的临床症状，这是典型的Ⅰ型超敏反应过程。另一方面，活化的辅助性Th2细胞分泌的IL等细胞因子可直接激活肥大细胞、嗜酸粒细胞及肺泡巨噬细胞等，并使之聚集在气道。这些细胞进一步分泌多种炎症介质和细胞因子，如组胺、白三烯、前列腺素、活性神经肽、血小板活化因子、嗜酸粒细胞趋化因子、转化生长因子等，构成了一个与炎症细胞相互作用的复杂网络，导致气道慢性炎症。这是迟发型超敏反应（Ⅳ型）过程。
2.卫生学说：该学说认为童年时期胃肠道暴露于细菌或细菌产物能够促进免疫系统的成熟，预防哮喘的发生。其核心为Thl/Th2细胞因子平衡学说，认为诸如哮喘等变态反应性疾病是由Th2细胞驱导的对无害抗原或变应原的一种高反应性。Thl和Th2细胞所产生的细胞因子有相互制约彼此表型分化及功能的特性。IFN和IL-4分别为Thl和Th2特征性细胞因子。IFN-α和IL-12可促使活化的Th0细胞向Th1方向发育，而IL-4则促使其向Th2方向发育。当Thl细胞占优势时，就会抑制Th2细胞的功能。如果婴幼儿时呼吸系统或消化系统受到感染，比如结核病、麻疹、寄生虫病甚至甲型肝炎病毒感染等，有可能通过巨噬细胞产生IFN-α和IL-12，继而刺激NK细胞产生IFN-γ，后者可增强Thl细胞的发育，同时抑制Th2细胞的活化，从而抑制变态反应性疾病的发生发展。
3.气道高反应性：是指气道对各种刺激因子如变应原、理化因素、运动、药物等呈现的高度敏感状态，表现为患者接触这些刺激因子时气道出现过强或过早的收缩反应。气道高反应性是哮喘的基本特征，有症状的哮喘患者几乎都存在气道高反应性。气道炎症是导致气道高反应性最重要的机制，当气道受到变应原或其他刺激后，由于多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与、气道上皮和上皮内神经的损害等而导致气道高反应性。气道基质细胞内皮素（ET）的自分泌及旁分泌，以及细胞因子（尤其是肿瘤坏死因子TNF-α）与内皮素相互作用在气道高反应性的形成上有重要作用。气道高反应性程度与气道炎症密切相关，但二者并非等同。气道高反应性目前已公认是支气管哮喘患者的共同病理生理特征，然而出现气道高反应者并非都是支气管哮喘，如长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、过敏性鼻炎、支气管扩张、热带肺嗜酸性粒细胞增多症和过敏性肺泡炎等患者也可出现。
（三）临床表现
典型症状为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难。症状可在数分钟内发生，并持续数小时至数天，可经平喘药物治疗后缓解或自行缓解。夜间及凌晨发作或加重是哮喘的重要临床特征。有些患者尤其是青少年，其哮喘症状在运动时出现，称为运动性哮喘。此外，临床上还存在没有喘息症状的不典型哮喘，患者可表现为发作性咳嗽、胸闷或其他症状。对以咳嗽为唯一症状的不典型哮喘称为咳嗽变异性哮喘。对以胸闷为唯一症状的不典型哮喘称为胸闷变异性哮喘。
（四）实验室检查：
1.血常规检查：外周血嗜酸性粒细胞增多．并发感染时白细胞增多，分类中性粒细胞比例增高。
2.痰液检查：痰液中嗜酸性粒细胞比例明显增多，可见嗜酸性粒细胞退化形成的尖棱结晶、黏液栓和透明哮喘珠。近年来痰液嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）检测已成为哮喘诊断、预后及疗效判断指标之一
3.特异性变应原检测：可用放射性变应原吸附试验测定特异性IgE。
（五）诊断和鉴别诊断：
需与左心衰竭引起的呼吸困难、慢性阻塞性肺疾病、上气道阻塞等进行鉴别。
（六）治疗：
虽然目前哮喘不能根治，但长期规范化治疗可使大多数患者达到良好或完全的临床控制。哮喘治疗的目标是长期控制症状、预防未来风险的发生，即在使用最小有效剂量药物治疗或不用药物的基础上，能使患者与正常人一样生活、学习和工作。
临床常用药物包括糖皮质激素、白三烯调节剂（孟鲁斯特）、茶碱类（氨茶碱）、β2肾上腺素受体激动剂（沙丁胺醇）、抗胆碱药（噻托溴铵）等。
四、参考书
1．葛均波，徐永健.内科学.第8版.北京：人民卫生出版社，2013
2. 谭锦泉，邓涛.临床免疫学.第4版.北京：科学出版社，2004
五、思考题
1.参与支气管哮喘发病的免疫机制有哪些？
2.试列举可能应用于支气管哮喘治疗的免疫方法。
