类风湿性关节炎

一、教学目标

1. 掌握  类风湿性关节炎的发病机制。

2. 熟悉  类风湿性关节炎的临床症状及治疗。

3. 了解  类风湿性关节炎的实验室和其他检查。

二、典型案例

（一）病例1：李某某，女性，35岁，以“间断双手指间关节、双膝关节肿痛半年”为主诉入院。半年前无明显诱因出现双手指间关节、双膝关节及双足多个跖趾关节肿痛，晨僵明显，活动后疼痛减轻，无胸闷、气促，无咳嗽、咳痰，无舌体肥大、腮腺肿大，无便秘、腹胀、腹泻，无尿频、尿急、尿痛，无皮疹、口腔溃疡及脱发，就诊于当地医院，以“腱鞘炎”给予“消炎”等治疗，具体不详，效果不佳。此后上述症状间断出现，时轻时重，伴晨僵，持续约2小时，无伴眼干、口干，于当地对症治疗，效果欠佳。2天前于我院门诊查RF 159IU/L，抗CCP抗体228.61U/mL，血沉10mm/h，C反应蛋白1.83mg/L。按“类风湿关节炎”收入院。入院查体：双足多个跖趾关节、双膝关节及双手多个近端指间关节压痛。双下肢无水肿。

（二）病例2：刘某某，女性，53岁，以“间断多关节肿痛15年，加重伴颜面部浮肿半月”为主诉入院。15年前无明显诱因现出双手近端指间关节及掌指关节肿痛，为持续性钝痛，伴晨僵约半小时，未予重视，自行购买口服药物治疗，具体药物不祥，自诉症状明显减轻，未再出现疼痛等不适。上述症状时轻时重，半年前，停药后，渐出现双腕关节、双膝关节、受累，无皮疹、光过敏、口腔溃疡、脱发，无手足雷诺现象，无口干、眼干，无眼红、眼痛、畏光、流泪、视物模糊，无咳嗽、咳痰，无心慌、胸闷，无张口受限，无反酸、恶心、呕吐，无腹痛、腹泻、黑便，无肉眼血尿，无尿频、尿急、尿痛，无腰痛，无晨僵，无双下肢水肿。半月前无明显诱因上诉症状加重，伴颜面部浮肿,余伴随症状同前,自行口服药物治疗,具体药物不祥, 疼痛有所减轻,颜面部浮肿无明显减轻，我院门诊查RF 890 IU/ml，抗核抗体（IIF）阳性，抗SSA/Ro60抗体(LIA)阳性，抗环瓜氨酸肽抗体357.65 U/mL，血沉44 mm/h，C反应蛋白13 mg/L。按“类风湿关节炎”收入院。入院查体：血压115/70mmHg，颜面部浮肿。双手X线示：双手骨质疏松，双手部分指间关节及部分掌腕关节间隙变窄，余未见明显异常。关节及周围组织彩超（单侧）：左侧腕关节滑膜增厚并少许积液。

三、教学内容

类风湿关节炎（theumatoidarthritis , RA）是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。确切发病机制不明。基本病理改变为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终可能导致关节畸形和功能丧失。早期诊断、早期治疗至关重要。

（一）病理生理学概要：

RA的基本病理改变是滑膜炎和血管炎，滑膜炎是关节表现的基础，血管炎是关节外表现的基础，其中血管炎是RA预后不良的因素之一。急性期滑膜表现为渗出和细胞浸润。慢性期滑膜变得肥厚，形成许多绒毛样突起，突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质。绒毛又名血管翳，有很强的破坏性，是造成关节破坏、畸形、功能障碍的病理基础。血管炎发生在RA关节外的任何组织。它累及中、小动脉和（或）静脉。

（二）免疫发病机制：

MHC-Ⅱ类抗原、各种炎症介质、细胞因子、趋化因子在RA发病过程中的作用都有许多研究，但其病因和发病机制仍不完全清楚。

1.遗传易感性：流行病学调查显示，RA的发病与遗传因素密切相关，家系调查RA现症者的一级亲属患RA的概率为11％。

2.免疫紊乱是RA主要的发病机制，活化的CD4⁺T细胞和MHC-Ⅱ类阳性的抗原提呈细胞(APC）浸润关节滑膜。滑膜关节组织的某些特殊成分或体内产生的内源性物质也可能作为自身抗原被APC提呈给活化的CD4⁺T细胞，启动特异性免疫应答，导致相应的关节炎症状。在病程中T细胞库的不同T细胞克隆因受到体内外不同抗原的刺激而活化增殖，滑膜的巨噬细胞也因抗原而活化，使细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等增多，促使滑膜处于慢性炎症状态。TNF-α进一步破坏关节软骨和骨，结果造成关节畸形。IL-1是引起RA全身性症状如低热、乏力、急性期蛋白合成增多的主要细胞因子，是造成C反应蛋白和血沉升高的主要因素。另外，B细胞激活分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白。其中有多种自身抗体如类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体等，免疫球蛋白和这些抗体形成的免疫复合物，经补体激活后可以诱发炎症。

RA滑膜炎的发生和发展可分为急性渗出期和慢性炎症期。急性渗出期的发病机制主要是Ⅲ型超敏反应，即抗体与抗原结合后形成的免疫复合物激活补体系统引起中性粒细胞吞噬作用增强，同时激活激肽系统、凝血系统和纤维蛋白溶解系统，造成关节损害。中性粒细胞在趋化因子作用下进入关节腔，在腔内被破坏后释放大量溶酶体酶，并产生大量氧自由基，产生强烈的炎症反应。补体激活后可产生多种生物活性物质使血管扩张和通透性增加，加重炎症反应。细胞因子在RA发病机制中的作用也很重要，由炎症细胞通过滑膜增生所释放的IL-1可以分解结缔组织，使其附近的骨、软骨和软骨组织受到侵蚀。

RA慢性炎症的发病机制主要是由细胞免疫造成的免疫病理损害。局部的RF、聚合IgG及胶原可使局部的T淋巴细胞致敏或激活；T细胞激活后产生的细胞因子可增加血管通透性，激活单核细胞、巨噬细胞、破骨细胞和滑膜细胞。这些因素作用的结果，即在滑膜下组织产生慢性炎症。由于炎症产生介质，而介质又引发炎症，因此造成慢性滑膜炎症经久不愈。

（三）临床表现：

RA的临床个体差异大，从短暂、轻微的少关节炎到急剧、进行性多关节炎及全身性血管炎表现均可出现，常伴有晨僵。关节痛与压痛关节痛往往是最早的症状，最常出现的部位为腕、掌指、近端指间关节，其次是足趾、膝、跺、肘、肩等关节。多呈对称性、持续性，但时轻时重，疼痛的关节往往伴有压痛。关节畸形见于较晚期患者。关节外表现主要为类风湿结节，可见于20％-30％的患者。

（四）实验室检查：

1.血象：有轻至中度贫血。活动期患者血小板可增高。白细胞及分类多正常。

2.炎性标志物：血沉和C反应蛋白常升高，并且和疾病的活动相关。

3.自身抗体：如类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体。

4.免疫复合物和补体：70％的患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性患者。在急性期和活动期，患者血清补体均有升高，只有在少数有血管炎者出现低补体血症。

（五）诊断和鉴别诊断：

RA的诊断主要依靠临床表现、实验室检查及影像学检查。需与骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、其他病因的关节炎等进行鉴别。

（六）治疗：

目前RA不能根治，治疗的主要目标是达到临床缓解或疾病低活动度，临床缓解的定义是没有明显的炎症活动症状和体征。应按照早期、达标、个体化方案治疗原则，密切监测病情，减少致残。治疗措施包括：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要。根据药物性能，治疗RA的常用药物分为五大类，即非甾体抗炎药、改变病情抗风湿药、糖皮质激素、植物药和生物制剂等。

四、思考题

1.参与类风湿性关节炎发病的免疫机制有哪些？

2.类风湿性关节炎常见的实验室检查方法有哪些？

系统性红斑狼疮

一、教学目标

1.掌握：系统性红斑狼疮的免疫学发病机制。

2.熟悉：系统性红斑狼疮的临床表现和诊断依据。

3.了解：系统性红斑狼疮的治疗原则和方法。

二、典型案例

  （一）患者，女，29岁，以“间断全身水肿6年，胸闷2小时”为主诉入院。6年前无明显诱因出现全身水肿，无皮疹，无畏光，无口干、眼干，无口腔溃疡，给予相应对症治疗后，上述症状未见明显减轻。2小时前突感胸闷、气促、心悸，端坐体位，无头痛头晕及心前区疼痛，急来我院，查体：贫血貌。双下肢、腹壁、骶腰部重度指凹性水肿。血常规：白细胞4.1 ×10⁹/L，红细胞2.93 ×10¹²/L，血红蛋白90 g/L，血小板69 ×10⁹/L，血肌酐升高；免疫八项：免疫球蛋白IgG 4.83 g/L，免疫球蛋白IgA 2.88 g/L，免疫球蛋白IgM 0.579 g/L，补体C 30.519 g/L，自身抗体阳性。

 （二）李某，女，1年前由于日晒后双侧面颊部及双手出现反复红斑、丘疹，曾口服“羟氯喹、复方甘草酸苷片、帕大夫”及外用“他克莫司软膏”等药物治疗7月余，病情稳定。20天前出现无明显诱因面部散在红色丘疹，未在意。然而，皮损逐渐增多，部分相互融合，遂来我院就诊。查体：面部及双手散在红斑、丘疹，以面部最为显著，呈对称性分布，部分相互融合，其上可见少量白色脱屑；生化检测结果：WBC 2.8×10⁹/L，PLT 30×10⁹/L；尿常规：隐血阳性；风湿全套：ANA 1:320，nRNP(+)，Sm(+)，rRNP(+)，dsDNA弱阳性，SSA/Ro52(+)，SSB弱阳性。

三、教学内容

（一）免疫发病机制

SLE的病因尚不清楚，与遗传、病毒感染、药物、物理因素等有关。发病机制也未完全阐明，大量的研究证明本病是一种自身免疫病，其病理损伤机制涉及到Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型超敏反应，以Ⅲ型为主。患者针对自身抗原产生的抗体多达20余种，包括抗核抗体（antinuclearantibody, ANA）,抗双链DNA（dsDNA）抗体，抗可提取核抗原（ENA，包括Sm、U1RNP、Ro/SSA、La/SSB等）抗体等。

1．自身抗原-抗体复合物介导组织损伤：其病理损伤机制为Ⅲ型超敏反应，见本章图7-1。SLE患者体内持续产生针对自身细胞核抗原（如核体、剪接体和胞浆小喝汤蛋白复合体）的IgG类自身抗体和相应的自身抗原结合形成大量的循环免疫复合物，沉积于肾小球、关节、皮肤及其它器官的毛细血管基底膜，在局部激活补体，并在中性粒细胞、血小板、嗜碱性粒细胞等效应细胞参与下，导致自身免疫病。

2. 自身抗体直接介导细胞破坏：其病理损伤机制为Ⅱ型超敏反应，如下图。自身抗体与相应细胞结合后通过Ⅱ型超敏反应引起自身细胞的破坏。这类自身抗体的特点为：①以IgG为主，与自身抗原有很高的亲和力，如DNA抗体可与肾组织直接结合导致损伤；②抗血小板抗体及抗红细胞抗体导致血小板和红细胞的破坏，临床出现血小板减少和溶血性贫血；③抗磷脂抗体引起抗磷脂抗体综合征（血栓形成、血小板减少、习惯性自发性流产）。    

图7-9 Ⅱ型超敏反应损伤机制

3．内脏或皮肤的损伤及病程的慢性过程可能与Ⅳ型超敏反应有关，是由T淋巴细胞介导的组织损伤。

4.系统性红斑狼疮患者通过不同机制造成组织细胞损伤，损伤细胞释放的核抗原物质可进一步刺激机体产生更多的自身抗体，形成更多的免疫复合物沉积，会加重病理损伤。另外，系统性红斑狼疮患者的CD8⁺T细胞和NK细胞功能失调，不能产生抑制CD4⁺T细胞的刺激下，B细胞持续活化而产生自身抗体。T细胞的功能异常导致新抗原不断出现，使自身免疫持续存在。            

（二）临床表现

系统性红斑狼疮的临床症状多样，早期症状往往不典型。①全身表现：大约90%的患者在病程中出现各种热型的发热，尤以低、中度热为常见。此外会有疲倦、乏力、体重下降等。②皮肤与黏膜表现：80%患者会出现皮疹，包括颊部蝶形分布的红斑、盘状红斑、指掌部和甲周红斑、指端缺血、面部及躯干皮疹，其中以鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑最具有特征性。③肾脏表现：27.9%-70%的患者会出现肾脏受累。主要表现为蛋白尿、血尿、管型尿、水肿、高血压，甚至肾衰竭。④临床上还可以出现浆膜炎、关节痛、心包炎、胸腔积液、狼疮脑病、腹痛、腹泻、白细胞减少、干燥综合征等症状。

（三）辅助检查

辅助检查包括：①自身抗体检测：包括抗核抗体检测、抗磷脂抗体检测、抗组织细胞检测及抗中性粒细胞胞浆抗体检测。高滴度的ANA可以作为诊断SLE的标准之一；抗dsDNA抗体是SLE特异的自身抗体；②补体检测：包括总补体CH50、C3及C4的检测。约75%~95%的SLE患者的血清总补体值下降，C1、C4、C3、C2及C9均下降，下降程度与SLE的活动性一致；③肾活检病理、X线及影像学检查。

（四）诊断与鉴别诊断

主要诊断依据：普遍采用美国风湿病学会（ACR）1997年推荐的SLE分类标准，包括11项，符合4项及以上者即可诊断系统性红斑狼疮。这11项指标包括：颊部红斑、盘状红斑、光过敏、口腔溃疡、关节炎、浆膜炎、肾脏病变、神经病变、血液学疾病、免疫学异常、抗核抗体。

鉴别诊断：系统性红斑狼疮会出现多种自身抗体及不典型临床表现，须与其他结缔组织病和系统性血管炎等鉴别。

（五）内科治疗

目前尚不能根治，治疗要个体化，但经合理治疗后可达到长期缓解。治疗包括：①一般治疗：卧床休息，及早发现和治疗感染等；②对症治疗：包括对高血压、血脂异常、糖尿病等给予相应的治疗；③药物治疗：包括使用糖皮质激素甲泼尼龙及免疫抑制剂环磷酰胺、甲氨蝶呤等；④使用免疫球蛋白、血浆置换等进行治疗。

（六）预后

SLE是比较缓慢的疾病，缓解和活动期往往交替发生。目前系统性红斑狼疮患者的生存期已有80%的患者达到15年，10年存活率也已达到90%以上。

四、思考题

1.自身免疫性疾病的基本特征有哪些？

2.以系统性红斑狼疮为例，分析自身免疫性疾病的病理损伤机制。