获得性免疫缺陷综合征

一、教学目标

1.掌握：获得性免疫缺陷综合征的免疫学发病机制。

2.熟悉：获得性免疫缺陷综合征的临床表现和诊断依据。

3.了解：获得性免疫缺陷综合征的治疗原则和方法。

二、典型案例

（一）患者，男，42岁，已婚。自述有静脉注射毒品史3年。因气短3个月，加重伴间断发热20天于2013年5月9日入院急诊。病人于2013年2月26日始无明显诱因出现上3层楼后气短、喘息，休息后可缓解。不伴发热、胸痛、咳嗽、咳痰及其它不适。X线胸片和心电图检查未见异常，先后注入抗生素并服用中药治疗（具体不详），症状稍缓解。4月14日患者无明显诱因再次出现气短、喘息，伴乏力，活动后明显。此后症状逐渐加重，不能平卧，夜间呼吸困难明显。无咳嗽咳痰、头痛、肌痛、腹泻等。4月30日出现低热，体温为37.4℃，当地卫生院胸片示“双肺絮状阴影”，血象“白细胞不高”，血沉52mm/h，予头孢曲松、激素等治疗（计量不详）并隔离1天后体温降至正常，但气短无明显缓解，5月8日呼吸困难加重，由当地卫生院转至我院。发病以来出现明显乏力、纳差和消瘦，体重下降约5kg。实验室检查入院当日（5月9日）血常规WBC 9.6×10⁹/L，流式细胞仪行淋巴细胞亚群检测，CD3+T细胞比例为77.7%，计数584/µl；T细胞亚群检测示CD4+T细胞比例为6.3%，计数47/µl：CD8+T细胞比例为67.4%，计数507/µl。

（二）病例摘要：男性，30岁，司机，因发热、乏力、消瘦半年来诊。患者于半年前无明显诱因发热，多呈低热，一般不超过38℃，伴乏力、全身不适和厌食，大便每天2～3次，正常稀便，无脓血，无腹痛和恶心、呕吐，逐渐消瘦，不咳嗽。病初曾到医院看过，摄胸片及化验血、尿、粪便常规未见异常，遂服中药治疗，不见好转。半年来体重下降约8kg，睡眠尚可。既往5年前因阑尾炎化脓穿孔手术并输过血，无肝肾疾病和结核病史，无药物过敏史。吸烟10年，每天1盒，不饮酒。有冶游史。查体：T 37.5℃，P 84 次/分，R 18次／分，BP 120／80mmHg。略消瘦，皮肤未见皮疹和出血点，右颈部和左腋窝各触及1个50px×50px大小淋巴结，活动无压痛。巩膜无黄染，咽（一），甲状腺不大。双肺叩清音，未闻及啰音，心界叩诊不大，心率84次／分，律齐，无杂音。腹软无压痛，肝肋下50px，软无压痛，脾侧位肋下刚触及，移动性浊音（一），肠鸣音4 次／分。下肢不肿。实验室检查：Hb 120g/L，WBC 3.5×10⁹/L，N 70%，L 30%，PLT 78×10g/L；血清抗HIV（+）。

三、教学内容

（一）免疫发病机制

获得性免疫缺陷综合征（acquiredimmunodeficiency syndrome，AIDS），又称艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiency Virus，HIV）感染后引起的具有传染性的疾病。AIDS特征性的病理生理改变是重度的细胞免疫严重缺陷。

1. HIV侵入CD4⁺靶细胞的机制：CD4⁺T细胞做为HIV感染的主要靶细胞。HIV能够通过外膜蛋白gp120的第4恒定区与CD4⁺T细胞的MHCⅡ类分子结合，从而引起gp120的构型发生改变，并在其第3可变区发生蛋白分解，并通过细胞表面融合受体与跨膜蛋白gp41融合，使gp41暴露出来。由于gp41具有较强的疏水性，其一端能够插入靶细胞膜中，使病毒包膜与靶细胞膜发生融合，从而使病毒核心进入靶细胞中。

2. HIV损伤CD4⁺T细胞的机制：

（1）HIV在胞内复制损伤CD4⁺T细胞：①大量HIV在CD4⁺T细胞内进行复制，发育成熟的病毒颗粒以芽生的方式从细胞释放，引起细胞膜损伤及通透性增加，引起细胞渗透性裂解而导致细胞死亡；②大量的非整合性病毒DNA、分散不均匀mRNA和病毒核心抗原积聚于感染细胞的胞质内，干扰细胞的正常代谢，抑制细胞的蛋白合成与表达，从而影响细胞功能与生存；③感染HIV的CD4⁺T细胞的表面表达gp120分子能够与周围未感染的CD4分子结合，导致细胞发生融合，形成多核巨细胞，加速细胞死亡。

（2）间接杀伤靶细胞：①HIV诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子，会抑制正常的细胞生长因子的作用；②HIV抑制细胞膜磷脂合成，从而影响细胞膜功能；③HIV诱生特异性CTL或抗体，通过ADCC作用或特异性细胞毒作用杀伤表达病毒抗原的靶细胞。

（3）HIV诱导T细胞凋亡：①可溶性gp120或被HIV感染的DC表面gp120可与T细胞表面CD4交联，通过激活钙通道而使胞内Ca²⁺浓度增高，导致细胞凋亡；②gp120可与未感染HIV的T细胞表面CD4结合，会介导旁邻CD4⁺T细胞凋亡；③HIVgp120蛋白与CD4交联，会促进感染细胞表达Fas抗原，诱导靶细胞凋亡；④HIV基因编码的tat蛋白等可提高HIV感染细胞对Fas途径导致细胞凋亡的敏感性；⑤HIV感染增强细胞因子IL-4及IL-10的分泌，促进活化的Th1细胞凋亡。

（4）HIV感染导致机体免疫功能紊乱：①gp120干扰T细胞识别抗原和激活：HIVgp120与CD4结合，可阻断CD4的供受体作用，从而干扰HIV抗原特异性CD4⁺T细胞应答；②gp120诱导自身免疫应答：1）：HIVgp120和MHCII类分子均可与CD4分子结合，提示二者可能存在共同表位，故抗HIVgp120抗体可能与MHCII类分子发生交叉反应；2）HIVgp120与IL-2有同源性，故抗HIVgp120抗体也可能与IL-2发生交叉反应；上述针对宿主自身抗原的交叉反应均可抑制免疫功能，并破坏免疫细胞。③HIV超抗原（SAg）组分的致病作用：HIV基因编码产物具有SAg样作用，其致病机制为，1）作为T细胞的强活化剂，使表达某些型别TCR Vβ链的CD4⁺T细胞过度激活，最终导致细胞无反应性或细胞死亡，也可增强T细胞对HIV感染的易感性；2）SAg可激活多克隆B细胞，由于B细胞功能紊乱和缺乏Th细胞辅助，使体液免疫功能降低；④HIV的Vif因子抑制人T细胞信号转导通路：APOBEC3G(即CEM-15)属胞嘧啶脱氨酶家族成员，可催化病毒cDNA复制中间体的脱氧胞嘧啶脱氨基转变为脱氧尿苷，具有胞内抗病毒作用。HIV的Vif因子（属病毒感染因子）可与胞内APOBEC3G结合，使之快速降解和清除，从而抑制T细胞信号转导通路，导致HIV感染持续存在；⑤HIV诱导免疫抑制：HIV感染可致机体免疫系统持续活化，从而加速免疫系统“老化”，导致免疫耗竭并发展为免疫缺陷，其表现为：1）HIV感染患者体内CD4⁺和CD8⁺T细胞寿命仅为正常T细胞的1/3；2）HIV感染者体内CD8⁺T细胞的端粒长度显著降低，从而降低CD8⁺T细胞的增值能力；3）HIV感染者体内终末期分化细胞比例增加；⑥HIV感染的继发损害：HIV可损伤其他免疫细胞，1）HIV感染损伤骨髓造血干细胞，导致外周CD4⁺T细胞极度降低；2）MΦ被HIV感染而又不易被HIV杀死，使其成为HIV的庇护所，HIV可随MΦ游走至全身许多组织细胞，造成多脏器损害；3）HIV可诱导巨噬细胞分泌大量IL-1和TNF-α，导致患者长期低热，并引起恶病质；4）淋巴结和脾脏的DC通过FcR结合病毒-抗体复合物，成为HIV的储存场所，并持续感染MΦ和CD4⁺T细胞。

3. HIV的免疫逃逸机制：①DC的作用：DC表面DC-SIGN为HIV受体，能特异性、高亲和力与gp120结合，完整地包裹病毒颗粒，使之免于失活和被吞噬，并通过直接或间接途径将HIV颗粒传递给CD4⁺T细胞，从而提高病毒感染率并有效保持病毒的传染性；②潜伏感染：1）HIV感染细胞后可进入潜伏状态，宿主细胞表面不表达HIV蛋白，有利于逃避机体免疫系统识别和攻击；2）HIV的Nef蛋白可下调细胞表面CD4和MHC分子表达，干扰CTL对感染细胞的识别；3）HIV包膜蛋白能通过糖基化和特殊构象而逃避特异性抗体与之结合。          

（二）临床表现

HIV感染的整个临床过程分为急性期、潜伏期、症状期及AIDS发病期。

1．感染急性期：多数患者无明显症状或仅表现为流感样症状。

2．潜伏期：免疫系统逐渐衰竭，淋巴细胞数量降低。

3．症状期：出现发热、盗汗、消瘦、腹泻和全身淋巴结肿大，免疫功能极度衰竭。

4．典型AIDS发病期：出现包括白色念珠菌、EB病毒在内的多种病原体的感染，同时会出现恶性淋巴瘤及一些神经系统疾病。

（三）辅助检查

HIV感染的免疫学诊断方法主要包括检测病毒抗原、抗病毒抗体、检测病毒核酸、检测免疫细胞数目和功能等。   

（四）诊断与鉴别诊断

1.主要诊断依据：HIV抗体阳性，同时具有下列任何一项者，可确诊为艾滋病患者：①近期内（3~6个月）体重减轻10%以上，且持续发热达38℃超过1个月以上；②近期内（3~6个月）体重减轻10%以上，且持续腹泻（每天3~5次）超过1个月以上；③卡氏肺囊虫肺炎；④卡波西肉瘤；⑤明显的真菌或其他条件致病菌感染。

2. 鉴别诊断：T、B细胞联合免疫缺陷、普通缺陷型免疫缺陷病等。

（五）内科治疗

目前尚无特效治疗，一般治疗原则是：抗病毒治疗；免疫重建；治疗并发症；对症支持治疗和心理治疗。抗HIV治疗常用反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂等联合的“鸡尾酒”疗法。

（六）预防

AIDS的主要预防措施为宣传教育；控制并切断传播途径，如禁毒、控制性行为传播、对血液和血制品进行严格检验和管理；防止医院交叉感染。迄今尚未研制出成功有效的HIV疫苗，主要原因是HIV病毒株的多样性和高度变异性，使得特定疫苗的效果难以持久。

四、思考题

1.目前针对HIV的疫苗研究有哪些？

2.请思考免疫缺陷病都分为哪几类？其共同特点是什么？

3.AIDS的诊断思路？