第二节 免疫治疗

免疫治疗(immunotherapy)是指利用免疫学原理，针对疾病的发生机制，应用生物制剂或药物人为地干预或调整机体的免疫功能，以达到治疗疾病目的所采取的措施。免疫治疗的基本策略是从分子、细胞和整体水平干预或调整机体的免疫功能。

一、分子治疗

分子治疗指给机体输入分子制剂，以调节机体的免疫应答，例如使用抗体、细胞因子以及微生物制剂等。

（一）分子疫苗

分子疫苗包括肿瘤抗原疫苗和微生物抗原疫苗。人工合成的肿瘤相关抗原多肽能激活特异性T细胞，诱导特异性CTL的抗瘤效应；乙型肝炎多肽疫苗同样可诱导抗病毒感染的免疫效应。

（二）抗体

1．多克隆抗体 

（1）抗感染的免疫血清：抗病毒血清主要用于治疗和紧急预防细菌外毒素所致疾病；人免疫球蛋白制剂主要用于治疗免疫球蛋白缺乏症和预防麻疹、传染性肝炎等。

（2）抗淋巴细胞免疫球蛋白：用人T细胞免疫动物制备免疫血清，再从免疫血清中分离纯化免疫球蛋白，将期注入人体，在补体的参与下T细胞溶解破坏。该制剂主要用于器官移植受者，阻止移植排斥反应的发生，延长移植物存活时间，也用于治疗某些自身免疫病。

⒉     单克隆抗体

（1）抗细胞表面分子的单抗：这类抗体能识别表达该分子的免疫细胞，在补体的参与下使细胞溶解。例如，抗CD20单抗可选择性破坏B细胞，已用于治疗B细胞淋巴瘤。

（2）细胞因子的单抗：TNF-α是重要的炎症介质。抗TNF-α单抗可特异阻断TNF-α与其受体的结合，减轻炎症反应，已成功用于治疗类风湿关节炎等慢性炎症性疾病。

（3）抗体靶向治疗：用肿瘤特异性单抗为载体，将放射性核素、化疗剂以及毒素等细胞毒性物质靶向携带至肿瘤病灶局部，可特异地杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞的损伤轻轻。

3．基因工程抗体基因工程抗体是应用DNA重组和蛋白质工程技术，在分子水平上对免疫球蛋白分子进行切割、拼接或修饰等操作，并重新组装成的新型抗体分子。主要包括嵌合抗体、重构抗体、单链抗体等。

（三）细胞因子

1．细胞因子治疗重组细胞因子已用于肿瘤、感染、造血障碍等疾病的治疗。例如，IFN-α对毛细胞白血病的疗效显著；IL-2用于治疗转移性肾癌等。

2．细胞因子及其受体的拮抗疗法通过抑制细胞因子的产生、阻止细胞因子与相应受体结合或阻断结合后的信号转导，拮抗细胞因子发挥生物学效应。例如抗TNF单克隆抗体可以减轻甚至阻断感染性休克的发生，IL-1受体拮抗剂对于炎症、自身免疫性疾病等具有较好的治疗效果。 

二、细胞治疗

细胞治疗指给机体输入细胞制剂，以激活或增强机体的特异性免疫应答，例如使用细胞疫苗、干细胞移植、过继免疫细胞治疗等。

（一）细胞疫苗

1．肿瘤细胞疫苗  是用自体或同种肿瘤细胞经过物理因素(照射、高温)、化学因素(酶解)以及生物因素(病毒感染、基因转移等)的处理，抑制其生长能力，改变或消除其致瘤性，保留其免疫原性。包括：灭活瘤苗、异构瘤苗。

2．基因修饰的瘤苗  采用现代基因工程技术改变肿瘤细胞的遗传性状，降低致癌性，增强免疫原性。它可激发患者机体产生针对肿瘤的特异性主动免疫反应，从而起到抗肿瘤作用。例如，将编码HLA分子、共刺激分子（如CD80/CD86）、细胞因子（如IL-2、IFN-γ、GM-CSF）的基因转染肿瘤细胞，注入体内的瘤苗将表达这些免疫分子，从而增强抗瘤效应。

3．树突状细胞疫苗  使用肿瘤提取物抗原或肿瘤抗原多肽等体外刺激树突状细胞，或用携带肿瘤相关抗原基因的病毒载体转染树突状细胞，再回输给患者，发挥长期肿瘤监视和杀伤作用，可有效激活特异性抗肿瘤的免疫应答。

（二）过继免疫细胞治疗

自体淋巴细胞经体外激活、增殖后回输患者，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫效应，称为过继免疫细胞治疗。可分为特异性过继免疫和非特异性过继免疫。该法多用于细胞免疫功能异常疾病的治疗。例如，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是从实体肿瘤组织分离、再经体外IL-2诱导培养后的淋巴细胞，这些细胞能直接杀伤肿瘤细胞，与IL-2联合治疗某些晚期肿瘤，有一定疗效。细胞因子诱导的杀伤(cytokine-induced killer,CIK)细胞是从肿瘤患者外周血分离淋巴细胞，经混合细胞因子诱导扩增，再回输给患者，有一定疗效。

（三）干细胞移植

干细胞是具有增殖和多种分化潜能、自我复制能力，能够产生高度分化的功能细胞，在适当条件下可被诱导分化为多种细胞组织。根据干细胞的发育潜能将其分为三类：全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞（专能干细胞）。干细胞移植已经成为器官移植、癌症、造血系统疾病、自身修复等的重要治疗手段。移植所用的干细胞来自于HLA型别相同的供者，可采集骨髓、外周血或脐血，分离CD34⁺干/祖细胞。也可进行自体干细胞移植。

三、生物应答调节剂与免疫抑制剂

（一）生物应答调节剂

生物应答调节剂(biologicalresponse modifier，BRM)指有调节免疫功能的制剂，通常对免疫功能正常者无影响，而对免疫功能异常，特别是免疫功能低下者有调节作用。自1975年提出BRM的概念以来，BRM的研究发展迅速，在免疫治疗中占有重要地位，已广泛用于肿瘤、感染、自身免疫病、免疫缺陷病等的治疗。制剂包括治疗性疫苗、单克隆抗体、细胞因子、微生物及其产物、人工合成分子等。

某些化学合成药物以及中药制剂也具有免疫促进作用。例如，左旋咪唑原为驱虫剂，后来发现其能激活吞噬细胞的吞噬功能，促进T细胞产生IL-2等细胞因子，增强NK细胞的活性。西咪替丁和中药提取物如黄芪多糖、人参多糖等可促进淋巴细胞转化，增强细胞的免疫功能。

1．生物制剂  包括卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌、丙酸杆菌、链球菌低毒菌株、金黄色葡萄球菌肠毒素超抗原、伤寒杆菌脂多糖等，具有佐剂作用或免疫促进作用。例如BCG能活化巨噬细胞，增强其吞噬细菌能力，促进IL-1、IL-2、IL-4、TNF等细胞因子的分泌，增强NK细胞杀伤活性；革兰阳性菌细胞壁成分脂磷壁酸，食用菌香菇以及灵芝多糖则可促进淋巴细胞的分裂增殖，促进细胞因子的产生，已作为传染病、肿瘤的辅助治疗药物。

2．胸腺肽  是从小牛或猪胸腺提取的可溶性多肽混合物，包括胸腺素、胸腺生成素等，对胸腺内T细胞的发育有辅助作用。因其无种属特异性及明显副作用，常用于治疗细胞免疫功能低下的患者，如病毒感染、肿瘤等。

（二）免疫抑制剂

免疫抑制剂能抑制机体的免疫功能，常用于防止移植排斥反应的发生和自身免疫病的治疗。

1．化学合成药物

（1）糖皮质激素：又名“肾上腺皮质激素”，具有明显的抗炎和免疫抑制作用，对单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞都有较强的抑制作用。常用于治疗炎症、超敏反应性疾病和移植排斥反应。

（2）环磷酰胺：最常用的烷化剂类抗肿瘤药，主要作用是抑制DNA复制和蛋白质的合成，阻止细胞分裂。T、B细胞活化后进入增殖、分化阶段对烷化剂敏感，环磷酰胺可抑制体液免疫和细胞免疫，主要用于治疗自身免疫病、移植排斥反应和肿瘤。

（3）硫唑嘌呤：属嘌呤类抗代谢药物，主要通过抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，阻止细胞分裂，对细胞免疫、体液免疫均有抑制作用，常用于防治移植排斥反应。

2．微生物制剂

（1）环孢素(cyclosporin A，CsA)：是真菌代谢产物的提取物，目前已能化学合成。对T细胞，尤其是Th细胞有较好的选择性抑制作用，主要通过阻断T细胞内IL-2基因的转录，抑制IL-2依赖的T细胞活化，而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；也用于自身免疫病的治疗。

（2）他克莫司（FK-506）：是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制特性，其作用机制与CsA相近，但作用比CsA强10~100倍，而且对肾脏的毒性较小，预防各种器官移植出现排斥反应的效果优于环孢素。

（3）吗替麦考酚酸酯(mycophenolatemofetil，MMF)：一种强效、新型抑制剂。它是麦考酚酸(mycophenolic acid，MPA)的2-乙基酯类衍生物，体内脱酯后形成的MPA能抑制鸟苷的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，用于移植排斥反应和自身免疫病。

（4）西罗莫司(sirolimus)：属抗生素类免疫抑制剂，可能通过阻断IL-2诱导的T细胞增殖而选择性抑制T细胞，用于抗移植排斥反应。

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• 免疫学防治概述