第三节 抗真菌免疫
机体对真菌的防御功能包括非特异性免疫和特异性免疫，但目前对抗真菌免疫机制了解有限。一般而言，非特异免疫在阻止真菌病的发生上起作用，特异性免疫中的细胞免疫对真菌病的恢复起一定作用。但通常真菌感染后，机体不能获得牢固和持久的免疫力。
一、非特异性免疫
皮肤黏膜屏障在防御真菌感染中发挥最主要的作用。完整的正常皮肤黏膜能防止真菌侵入。皮肤的皮脂腺分泌的饱和与不饱和的脂肪酸均具有杀菌作用，儿童头皮皮脂腺分泌的脂肪酸量少，故易患头癣；成人足汗较多及趾间和足底缺乏皮脂腺，故易患足癣。消化道和阴道内的正常菌群也能抑制某些真菌的生长，包括抑制假丝酵母菌等。
体液中存在有一些天然具有抗真菌作用的可溶性物质，如吞噬细胞促进因子（tuftsin），亦称促癣吞噬肽，它结合到中性粒细胞外膜上，可提高中性粒细胞的吞噬和杀菌活性，并有促趋化作用。血浆中的转铁蛋白（transferrin），可扩散至皮肤角质层，具有抑制真菌生长的作用。
除此之外，吞噬细胞、中性粒细胞和NK细胞在抗真菌免疫方面也起重要作用。
1．巨噬细胞 巨噬细胞可以分为M1亚群（加强宿主防御和抗肿瘤免疫），M2亚群（抑制宿主防御和抗肿瘤免疫、调节伤口愈合）以及调节性巨噬细胞亚群。巨噬细胞在体内起到哨兵的作用，其表面表达的模式识别受体可以识别真菌感染，吞噬并通过呼吸爆发消化真菌，并有抗原提呈作用，参与适应性免疫。
2．中性粒细胞 一般认为在真菌感染中中性粒细胞起到重要的抗感染作用，在哨兵细胞释放的趋化因子诱导下，中性粒细胞聚集在感染部位，通过吞噬、脱颗粒和中性粒细胞外陷阱（Neutrophil etxtrocellulartraps，NET）3种方式清除病原体。中性粒细胞外陷阱是由中性粒细胞分泌的网状DNA 结构和其中的丝氨酸蛋白酶构成，能够在细胞外捕获杀死真菌。活化中性粒细胞释放的活性氧自由基和精氨酸酶Ⅰ能抑制T细胞功能。感染信号传递到骨髓，使中性粒细胞的表型发生抗感染方向转化，但在组织中由于成熟中性粒细胞增殖能力低、寿命短（1-2d），表型是否发生转化有争论。
3．NK细胞 在先天免疫反应中，自然杀伤细胞能通过产生IFN-β促进M1亚群分化，M1通过产生细胞因子如肿瘤坏死因子和IL-1，加强自身的天然抗真菌能力，并趋化中性粒细胞聚集，促进炎症反应。M1产生大量的TNF、IL-12和IL-23，促进抗原特异性CD4+ 辅助型T淋巴细胞1型（CD4+）Th1型和Th17型（CD4+Th17）反应。随着适应性免疫的建立，CD4+Th1和CD4+Th17细胞产生的IFN-β反过来刺激M1数量和功能的增强，这样就形成了一个正反馈加强M1杀真菌的能力。Th2通过产生IL-4、IL-13、IL-10、IL-21等细胞因子促进M2细胞亚群分化，平衡M1亚群的促炎杀伤作用，使炎症反应趋于缓和、修复受损组织。
二、特异性免疫
真菌感染机体后可诱发产生体液免疫和细胞免疫。
多数真菌能刺激产生特异性抗体，但因真菌胞壁厚，即使抗体及补体与其作用后，也不能将它们完全灭杀。尚无抗体能在防止或遏制真菌感染中起作用的确切证据。如阴道白假丝酵母菌病患者的血液和分泌物中尽管IgA增高，但并不能抑制白假丝酵母菌，说明抗体无重要保护作用。
细胞免疫对真菌感染发挥重要作用。临床上已清楚地表明，细胞免疫低下易发生真菌感染，如恶性肿瘤、艾滋病患者及长期应用免疫抑制剂导致细胞免疫功能降低者，均易发生真菌感染。真菌抗原刺激的特异性CD4+T细胞可释放多种细胞因子，如IFN-γ和IL-2等，它们能激活淋巴细胞、巨噬细胞和NK细胞等，参与对真菌的杀伤。真菌感染常引起迟发型超敏反应，临床上常见的癣菌疹就是真菌感染引起的迟发型超敏反应。一般认为真菌感染的恢复主要靠细胞免疫的作用。
1．CD4+T淋巴细胞 CD4+T淋巴细胞可以分为Th1群、Th2群、Th17群和调节型T细胞群。Th1分泌的IFN-γ对于加强中性粒细胞抗真菌活性十分重要，在IFN-γ基因敲除老鼠，容易感染播散性白色念珠菌病，在呼吸道曲霉感染中IFN-γ也起到重要的防御作用。
在抵抗真菌感染中，Th1和Th2反应的平衡至关重要。在播散性念珠菌感染中，Th2过度反应，过度表达GATA-3，结果抑制了IFN-γ的Th1反应；在过敏性支气管肺曲霉病中，过度的Th2反应导致哮喘样临床表现和肺损伤。调节性T细胞反应具有两面性，一方面它通过抑制Th1和Th17反应限制了宿主抵抗真菌感染的能力；另一方面它通过允许真菌持续存在于黏膜表面持续刺激免疫系统，加强了宿主抵抗再次感染的能力。此外，调节型T细胞还能抑制中性粒细胞的炎症反应，抑制Th2的过敏反应。
2．CD8+Ｔ淋巴细胞 一般认为CD8+Ｔ淋巴细胞在CD4+T细胞调控下起到细胞免疫作用，但是在没有CD4+T细胞的实验中，CD8+Ｔ细胞通过产生IFN-γ协助巨噬细胞清除新生隐球菌和肺孢子菌。在黏膜抵抗真菌感染中，γδ型T细胞亚群起到重要的作用。在白色念珠菌刺激下，γδ型Ｔ细胞能增殖并产生IFN-γ和IL-17，强化宿主黏膜免疫；另一方面γδ型Ｔ细胞的某一亚群能产生IL-10和TGF-β，起到调节B细胞反应的作用。总之，人体针对真菌感染的本能反应是通过游走在组织中巡查的巨噬细胞和肥大细胞，通过PRR识别感染，活化并产生细胞因子、趋化因子和生长因子等细胞交流信号，趋化中性粒细胞、淋巴细胞聚集。中性粒细胞通过3种方式直接杀伤真菌，淋巴细胞通过加强巨噬细胞吞噬消化能力控制真菌感染，并调控适应性免疫反应。感染后期M2型巨噬细胞、Treg型淋巴细胞进一步平衡免疫反应，使促炎反应趋于缓和，组织得以修复。抗真菌感染最佳免疫反应的结果在于促炎和抗炎反应的平衡，细胞免疫和体液免疫的平衡。
