第四节  器官移植相关的免疫学问题

一、诱导同种移植耐受

诱导免疫耐受是控制排斥反应的最理想方法。所谓移植耐受，是指在不使用免疫抑制剂的情况下，诱导机体免疫系统对同种异型移植抗原产生特异性无应答。迄今除少数方案已在临床得到应用外，诱导移植耐受的方法多处于实验研究阶段。常用的方案有：

1．建立嵌合体  在器官移植前，先进行骨髓移植，即先用供者的骨髓移植给受者，在此基础上，再把供者的其他器官移植给受者。把供者的造血干细胞移植给受者，供者和受者的造血干细胞共存于受者体内，在发育分化为成熟淋巴细胞过程中，经胸腺(和骨髓)的阴性选择过程，共同组成受者的免疫系统，受者将供者的组织抗原视为自身成分(未分化成熟的淋巴细胞接触抗原可诱导耐受)，从而使受者接收供者组织器官而不发生排斥。由于供者干细胞可不断更新，故建立这种永久性、稳定的异基因造血干细胞嵌合体可能是诱导移植耐受的理想途径。

2．采用主动免疫诱导同种移植耐受  首先是T细胞疫苗(T cell vaccine，TCV)的研究。T细胞的抗原受体(TCR)可通过其独特型表位相互识别，形成一个“抑制－活化”的调节网络，在维持自身耐受中发挥重要作用。在体外用供者抗原刺激受者同种反应性T细胞使之扩增，将其作为疫苗接种受者，可诱导机体产生针对移植物的免疫耐受。其机制可能涉及：降低受者体内同种反应性T细胞应答、促进受者B细胞产生抗TCV抗体以及上调受者体内针对TCV独特型的T细胞等方面。其次，移植术前接受供者抗原，可在某些受者延长移植物存活而不引起超急性排斥反应，此现象称为移植物存活的主动增强。抗原输入途径和剂量非常关键。一般来说，大剂量、静脉输入易诱导耐受，小剂量、皮下注射则诱导免疫应答。此外动物实验已证实，向受者胸腺或肝内注射供者组织成分(如脾细胞)，也可诱导针对同种异体抗原的耐受性。

3．阻断TCR对移植抗原的识别  用人工合成供者MHC分子的模拟肽，或分离的供者可溶性MHC分子，或者针对同种反应性T细胞TCR的单克隆抗体与受者T细胞TCR结合，阻断受者T细胞TCR与移植物细胞表面的MHC分子结合，使受者T细胞不能活化，从而诱导受者对供者移植物抗原产生耐受。

4．阻断协同刺激信号  给受者输入CTLA－4/Ig融合蛋白，阻断供者APC的B7分子与淋巴细胞表面CD28分子结合；给受者输入抗CD40L单抗，阻断供者APC的CD40分子与淋巴细胞表面CD40L分子结合，阻断协同刺激信号通路的活化，诱导T细胞失能和耐受。

5．借助树突状细胞诱导耐受  不成熟DC表达低水平MHC分子，且缺乏B7分子，虽能摄取、处理抗原，但不能激活T细胞，反而可能诱导T细胞失能。例如，肝移植中的过客白细胞含有大量不成熟DC，故肝移植的排斥反应较轻。因此，将不成熟DC过继输入给受者则有可能诱导移植耐受。

二、移植排斥反应的特殊情况

机体某些解剖部位易于接受同种甚至异种组织器官移植，而不发生或仅发生轻微排斥反应，这些部位称为免疫赦免区(immune privileged site)，包括脑、眼前房、角膜、软骨、胎盘滋养层、睾丸、某些内分泌腺等。外源性抗原在大多数组织会引起免疫应答而在这些免疫赦免区形成免疫耐受，存在免疫赦免区的机制可能为：①免疫赦免区缺乏淋巴引流，或可激发该部位应答的抗原物质被封闭在局部，不易被免疫系统识别；②这些组织细胞表面MHCⅠ类分子表达减少或缺失，以及细胞表面高表达FasL和肿瘤坏死因子相关凋亡配体(TNF related apoptosis inducing ligand, TRAIL )。同种移植后即使受者免疫细胞（指 T 细胞）突破组织结构屏障而进入赦免区，使识别同种异体组织抗原的特异性 T 细胞被激活，但由于激活的 T 细胞高表达Fas，故可能通过Fas/FasL途径而发生凋亡，导致对移植物的免疫耐受；③存在抑制性细胞因子TGF-β和α-黑素细胞刺激素（α-melanocyte stimulating hormone)、血管活性肠肽和降钙素基因相关蛋白等，可抑制细胞免疫和补体活化；④体内存在特殊的屏障，如血脑屏障能阻止抗体和免疫细胞进入脑组织与之接触，故脑内组织移植易于成功；⑤某些组织（如软骨）的免疫原性弱，移植后不易发生排斥反应。此外，研究发现胸腺也是一个免疫赦免器官，在胸腺中进行同种异基因胰岛移植不易被排斥。

三、造血干细胞移植

造血干细胞是具有多种分化潜能和自我更新能力的免疫细胞，在适当的条件下可被诱导分化为多种组织细胞，从而达到促进患者造血和免疫功能得以重建或恢复的目的。因此，造血干细胞移植己经成为癌症、造血系统疾病等的重要治疗手段。移植所用的干细胞主要来自于HLA配型相符的供者，根据其来源不同分为骨髓移植、外周血干细胞移植和脐血移植等。

1．骨髓移植　取自体或异体的骨髓经处理后回输给患者。异体骨髓移植很难找到HLA配型相同的供者，常发生移植物抗宿主病（GVHD）；自体骨髓移植需在治疗前处理患者自身骨髓后再回输，但可能由于移植物中残留白血病细胞而引起复发。因此，临床上骨髓移植治疗受到限制。

2．外周血干细胞移植　外周血中含有较少的干细胞(CD34⁺细胞仅占0.01%~0.09%)，但采集方便。使用G-CSF等细胞因子可促使骨髓中造血干细胞进人外周血，从而提高干细胞数量。与骨髓移植相比，外周血干细胞移植具有造血恢复快、急性排斥少而轻等优势，但同样存在供者选择难的问题。

3．脐血移植　脐血中含有一定比例的干细胞(CD34⁺细胞达2.4%)，其增殖能力强、HLA表达水平较低、免疫原性弱、GVHD的发生率低且程度轻，而且来源方便、采集容易、对供者无任何伤害。因此，脐血被认为是极具潜力的干细胞来源。