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第二节 同种异体移植排斥反应的类型
移植排斥（transplantation rejection）有两层含义，一是指受者对移植物产生的破坏和排除作用，受者排斥供者；二是指供者移植物中含大量免疫细胞亦可对受者组织器官产生破坏。因此，同种异体移植可分为两种基本类型即宿主抗移植物反应（host versus graft reaction, HVGR）和移植物抗宿主反应（graft versus host reaction, GVHR)，后者主要发生于骨髓移植。
一、宿主抗移植物反应
临床上进行的器官组织（如心脏、肾、皮肤等）移植术后，主要发生宿主抗移植物反应（HVGR）。根据移植排斥反应发生的时间、强度、机制和病理改变特点，可将HVGR分为超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应（表14-2）。
1．超急性排斥反应（hyperacuterejection) 指在移植术后数分钟或数小时（也可在24～48h）内发生的排斥反应，由体液免疫介导。多见于反复输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体。其原因是受者体内预先存在抗供者同种异型抗原（如 ABO 血型抗原、血小板抗原、内皮细胞抗原或 HLA 抗原）的抗体（多为 IgM）。移植术后，受者血液中抗供者同种异型抗原的抗体与移植物血管内皮细胞表面相应抗原结合，激活补体导致血管内皮细胞损伤和基底膜暴露，在中性粒细胞、肥大细胞和血小板参与下，引起出血、水肿、血管内凝血和血栓等病理改变，导致移植器官发生缺血、变性和坏死。免疫抑制药物治疗对此类排斥反应效果不佳。
2．急性排斥反应（acuterejection） 器官移植术后数天至数周左右发生的排斥反应，也是同种异型器官移植术后最常见的排斥反应，80%～90%发生于移植后一个月内。病理学检查可见移植物组织以实质性损伤为主，伴有大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润。细胞免疫应答在急性排斥反应中发挥主要作用，T 细胞主要通过直接识别方式被激活，以CD8+CTL 介导的细胞毒效应为主，CD4+Th1细胞介导的迟发型超敏反应为辅。其作用机制：①受者CD8+CTL细胞被激活后，直接杀伤表达同种异型 MHCⅠ类抗原的移植物细胞；②受者 CD4+Th1 细胞可被供者 APC 表面抗原肽-供者 MHCⅡ类分子复合物激活，引起迟发型超敏反应性炎症，导致移植物发生免疫损伤；③激活的巨噬细胞、嗜酸粒细胞、NK 和NKT 细胞参与急性排斥反应的组织损伤；④在急性排斥反应后期，患者体内产生的抗同种异型抗原的抗体和抗血管内皮细胞表面分子的抗体，通过激活补体系统，损伤移植物血管引发排斥反应，与超急性排斥反应不同的是通常不形成血栓。急性排斥反应的发生率极高，其临床表现取决于供-受者间组织相容性程度、移植后的免疫抑制治疗方案以及诱发因素（感染）等。一般而言，急性排斥反应发生越早，其临床表现越严重；移植后期发生的急性排斥大多进展缓慢，临床症状较轻。若及早给予适当的免疫抑制剂治疗，此型排斥反应大多可以缓解。
体液免疫效应在急性排斥反应后期起作用，机体产生的抗同种异型抗原的抗体或抗内皮细胞表面分子的抗体，与相应抗原形成免疫复合物，可通过激活补体经典途径而损害移植物血管，此过程称急性血管排斥反应（acute vascular rejection），亦称急性体液排斥反应（acute humoral rejection）。在急性血管排斥反应中，受损伤的组织主要为移植物血管。
3．慢性排斥反应（chronicrejection） 指移植术后数月至数年发生的排斥反应，通常在急性排斥基础上产生，病程进展缓慢，移植器官的功能出现进行性衰退，甚至完全丧失。慢性排斥反应对免疫抑制疗法不敏感，是移植物不能长期存活的主要原因。在供者与受者 HLA 相配，但mHA不配的移植中，也可以不发生急性排斥，而直接进入慢性排斥期。慢性排斥的病理学特征为组织细胞损伤、纤维组织增生、血管内膜平滑肌和内皮细胞增生，及由此而引起的血管腔狭窄，导致移植物功能逐渐丧失。但在不同移植物发生的慢性排斥中，病理改变因植入的组织器官不同而各具特点：移植心、肾表现为血管闭塞和间质纤维化；移植肺表现为细支气管炎性闭塞；移植肝表现为纤维化和小胆管消失。
慢性排斥反应的发生机制尚未完全清楚，目前认为与免疫损伤和非免疫损伤都有关，细胞免疫和体液免疫应答均参与慢性排斥反应。
（1）免疫损伤机制 血管慢性排斥是其损伤的主要形式，表现为血管内皮损伤，移植器官不可逆的功能衰退。①受者CD4+Th细胞通过间接识别方式被血管内皮细胞表面 HLA 抗原激活，活化 Th1 细胞引发迟发型超敏反应，活化 Th2 细胞辅助 B 细胞产生抗体，引起移植器官中的血管内皮细胞损伤；②反复发作的急性排斥反应也能引起移植物血管内皮细胞持续性轻微损伤并分泌多种生长因子（如血小板源性生长因子、转化生长因子等），导致血管平滑肌细胞增生、动脉硬化及血管壁炎性细胞浸润等病理改变。
（2）非免疫机制 非免疫损伤导致的组织器官退行性改变与慢性排斥密切相关，其诱发因素较多：①供者年龄过大或过小；②移植术后早期出现缺血时间过长及再灌注损伤；③移植器官去神经支配和血管损伤；④术后给予免疫抑制药物的毒性作用；⑤受者并发高血压、糖尿病、巨细胞病毒感染等。
二、移植物抗宿主反应
移植物抗宿主反应（GVHR）是供者移植物中存在的淋巴细胞被宿主同种异型抗原激活，攻击宿主组织或器官所产生的排斥反应，发生后一般均难以逆转，常见于同种异体骨髓移植后，在胸腺、脾脏移植和新生儿接受大量输血时也可能发生。GVHR 发生与下列因素有关：①受者与供者间 HLA 或mHA型别不符；②移植物中含有足够数量免疫细胞，尤其是成熟的 T 细胞；③宿主处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态（被抑制或免疫缺陷）。若对宿主组织造成损伤而引起疾病，则称为移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD）。急性 GVHD 引起宿主皮肤、肝脏和肠道等多器官上皮细胞坏死，临床表现为皮疹、腹泻、黄疸和高胆红素血症，重者可因上皮细胞大量迅速坏死，引起皮肤和肠道黏膜剥落，易继发感染而致死亡。慢性 GVHD 可因一个或多个器官慢性纤维化和萎缩，导致器官功能进行性丧失，最终危及生命。
