移植（transplantation）是用异体或自体正常细胞、组织、器官置换病变或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能的一种医疗手段。在移植术中被转移的器官、组织或细胞称为移植物（graft）；提供移植物的个体称为供体（donor）；接受移植物的个体称为受体或宿主（recipient or host）。所植入的移植物能否被宿主接受，与供、受者的遗传背景有密切关系。若二者遗传背景相同，植入的移植物将被接受，发挥相应生理功能；若二者遗传背景存在差异，移植术后，受者免疫系统可识别移植物抗原并产生应答，移植物中免疫细胞也可识别受者组织抗原并产生应答，移植物会发生炎症和坏死，称为移植排斥反应（graft rejection response）。自1952年人类首例双胞胎间同种异体肾移植获得成功以来，随着人类主要组织相容性抗原的发现，移植排斥反应机制研究的深入，组织分型和器官保存方法的改进，以及新型有效免疫抑制剂的问世和显微外科技术的提高，迄今临床可开展肝脏、心脏、肾、脾、胰岛、小肠移植，以及肝肾、肝胰、心肺等器官联合移植，已成为医学上重要的治疗手段之一。

根据移植物来源及供受者遗传背景的差异，可将移植分为四类：①自体移植（autograft)，移植物取自受者自身，如将脚趾移植到手指上，移植物可终生存活；②同种同基因移植（syngraft)，指遗传背景完全相同的两个个体之间的移植，如同卵双生子间或同系动物间的移植，移植后不发生排斥反应；③同种异体移植（allograft)，即同种不同个体间的移植，如人与人之间的移植，由于移植物取自同种遗传背景不同的个体，移植后常出现排斥反应，临床上移植多属此类型；④异种移植（xenograft)，即不同种属个体间的移植，例如将猪的器官移植给人，由于供、受者间遗传背景差异较大，移植可产生较强的排斥反应。根据移植物种类的不同，可将移植分为器官移植（如肝、肾移植）、组织移植（如皮肤、角膜移植）和细胞移植（如胰岛细胞移植）。根据移植物在受者体内所植部位的不同，又可分为两类：原位移植（orthotopic transplantation），即将移植物植入宿主原器官所在的正常解剖学位置；异位移植（heterotopic transplantation），将移植物植入非正常解剖学位置。移植免疫学(transplantation immunology)是研究供者和受者组织相容性抗原的差异性与移植排斥反应之间的关系、排斥反应发生的机制、延长移植物存活的措施以及并发症防治的科学。本章重点介绍目前临床上最常进行的同种异基因移植，即同种异体移植。

第一节 同种异体移植排斥反应的发生机制

同种异体间的器官移植一般均会出现排斥反应，其反应的实质是免疫应答，系宿主免疫系统对HLA不符的供者移植物抗原产生应答，最终将移植物破坏清除的过程。此应答具有特异性和免疫记忆性，其中T 细胞在移植排斥反应中起关键作用。

一、介导移植排斥反应的抗原

诱导移植排斥反应的抗原称为移植抗原，主要是移植物中的同种异型抗原，其中主要组织相容性抗原（MHC 抗原）可引起迅速而强烈的排斥反应；次要组织相容性抗原引起的排斥反应相对较弱，但较持久。

1．主要组织相容性抗原  人类主要组织相容性抗原称为人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA），其中与移植排斥有关的主要为HLAⅠ类和Ⅱ类抗原。HLAⅠ类抗原分布于所有有核细胞表面，HLAⅡ类抗原主要表达在专职的抗原提呈细胞、血管内皮细胞和活化 T 细胞表面。人类群体中HLA 等位基因及其产物呈现高度多态性，两个无关个体间 HLA 完全相同的机率极其微小，这种供体与受体间 HLA 的差异使其成为同种异体移植中介导强烈排斥反应的最重要的同种异型抗原。

2．次要组织相容性抗原  在同种异体移植中，即使供、受者MHC抗原完全相同，仍可发生排斥反应，只是速度较慢、程度较轻。引起较弱排斥反应的抗原称为次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen, mHA），包括：①与性别相关的mHA（ Y 染色体基因编码产物），其主要表达于精子、表皮细胞和脑细胞表面；②常染色体编码的mHA，在人类包括 HA-1～HA-5 等，其中有些表达于机体所有组织细胞，而有些仅表达于造血细胞和白血病细胞。mHA以 MHC 限制性方式被 T 细胞识别，虽然单一mHA激发排斥反应的能力较弱且缓慢，但多个mHA作用叠加，也可能引起较强的快速排斥反应。因此，在HLA配型时如能兼顾mHA，有助于改善移植的疗效。

3．血型抗原：ABO 血型抗原主要表达于红细胞表面，也表达于血管内皮细胞和肝、肾等其它组织细胞表面。宿主体内存在 ABO 天然血型抗体，若供者与受者 ABO 血型不符，即能与移植物血管内皮细胞表面血型抗原结合，通过激活补体系统而损伤血管内皮细胞，迅速摧毁移植物，导致超急性排斥反应。

4．组织特异性抗原  是指特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原。如血管内皮细胞抗原和皮肤抗原。同种异体不同组织器官移植后发生排斥反应的强度各异，从强到弱依次为皮肤、肾、心、胰、肝，其机制之一可能是不同组织特异性抗原的免疫原性不同。

二、同种异型抗原的识别机制

1．识别同种异型抗原的细胞  参与同种异体移植排斥反应的免疫细胞包括受者、供者双方的 APC 和 T、B 细胞。移植物与受者血管接通后，供者的 APC和 T、B 细胞，即过客白细胞（passenger leukocyte）可随血流进入受者外周免疫器官；受者 APC 和 T、B 细胞也可进入移植物中，逐渐取代供者移植物的APC 和淋巴细胞。供者和受者的 APC 均可提呈同种异型抗原，刺激 T、B细胞活化，启动免疫应答，诱导产生移植排斥反应，其中同种反应性 T 细胞是参与移植排斥反应的关键效应细胞。

2．T 细胞识别同种异型抗原的机制  受者 T 细胞既可识别供者 APC 提呈的同种异型 MHC分子，又可识别自身 APC 提呈的同种异型 MHC 分子，前者称为直接识别，后者称为间接识别

 同种异型抗原的直接识别和间接识别

（1）直接识别（direct recognition）：是指受者的同种反应性 T 细胞可直接识别供者 APC 表面呈现的 MHC分子，产生免疫应答引发排斥反应的一种移植所特有的抗原提呈和识别方式。直接识别诱发排斥反应的特点是发生快、强度大，在移植早期急性排斥反应中起重要作用。当移植物血管与受者血管接通后，移植物中的供者 APC（即过客白细胞，成熟的DC和巨噬细胞）表面空载 MHC 分子或/和供者抗原肽-MHC 分子复合物作为非己抗原，被受者体内特异性CD8⁺CTL 和CD4⁺T 细胞识别，从而启动免疫应答，产生强烈的移植排斥反应。直接识别过程中，受者 T 细胞主要识别外来抗原肽-供者 MHC 分子和供者自身肽-供者 MHC 分子两种组合。供者p-MHC结构与受者自身肽-MHC 分子复合物结构极为相似，受者 TCR 交叉识别供者抗原肽（外来或自身）-同种异型 MHC 分子复合物，即 TCR 对p-MHC识别具有简并性。

（2）间接识别（indirect recognition）：是指受者 T 细胞对自身 APC提呈的供者MHC同种异型抗原肽的识别方式。供者（移植物）同种异型MHC分子作为“非己”抗原可被受者 APC 摄入，经加工处理后能以同种异型抗原肽-受者MHCⅡ类分子复合物的形式表达于受者细胞表面供 CD4⁺Th 细胞识别；DC 细胞也可通过 MHCⅠ类分子交叉提呈供者 MHC 同种异型抗原肽，供 CD8⁺CTL 细胞识别，但 CD8⁺CTL 细胞存在自身 MHC 限制性，不能直接杀伤移植物细胞，其分泌的细胞因子参与炎症损伤。因此，间接识别激活的主要是 CD4⁺Th 细胞，活化的CD4⁺Th1 细胞可引起迟发型超敏反应，产生慢性移植排斥反应；CD4⁺Th2 细胞可协助 B 细胞产生同种异型抗原特异性抗体使移植物破坏。鉴于受者 CD4⁺Th细胞识别的MHC同种异型抗原肽来自供者移植物，故间接识别方式激发的免疫应答持续时间较长（与移植物存活时间相同）。目前认为间接识别机制在急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起重要作用。

三、同种异体移植排斥反应的效应机制

1．细胞免疫效应  T 细胞介导的细胞免疫应答在移植排斥反应效应机制中发挥关键作用，造成移植物组织损伤。此外，单核/巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞参与同种排斥反应。活化吞噬细胞释放大量自由基、蛋白溶解酶、细胞因子等效应分子造成移植物损伤。NK 细胞在宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应中也发挥重要作用。

2．体液免疫效应  移植抗原特异性 CD4⁺Th2 细胞被激活后，辅助 B 细胞活化、分泌针对同种异型抗原的特异性抗体。抗体可通过调理作用、免疫黏附、ADCC 及活化补体等途径，损伤血管内皮细胞、介导凝血、血小板聚集、溶解移植物细胞和释放促炎性介质，参与排斥反应的发生。一般而言，除超急性排斥反应外，抗体在急性移植排斥反应中不起重要作用。

3．非特异性效应  同种器官移植术中机械性损伤、组织缺氧及再灌注损伤等诸多因素可启动移植物非特异性损伤，诱导细胞应激，激发炎性“瀑布式”反应（炎症细胞活化），可瞬间产生大量自由基，促进 TNF-α、IL-1、IL-6 等促炎细胞因子和前列腺素、白三烯、血小板活化因子、热休克蛋白等多种炎症介质释放，导致移植物组织细胞发生炎症损伤和死亡。

                    第一节 同种异体移植排斥反应的发生机制

• 移植的概念及移植抗原

• T细胞识别同种抗原的机制