第二节 机体抗肿瘤的免疫效应机制

机体的免疫功能与肿瘤的发生发展密切相关。当宿主免疫功能低下或受抑制时，易发生肿瘤，而在肿瘤进行性生长时，肿瘤患者的免疫功能也会受到肿瘤的抑制，两者互为因果，双方各因素的消长直接影响肿瘤的发生和发展。

一、宿主对肿瘤的免疫应答特点

尽管肿瘤细胞可表达肿瘤抗原，但肿瘤患者产生的针对肿瘤抗原的免疫应答却常常不能有效清除肿瘤细胞，表明由肿瘤抗原诱导产生的这种免疫应答有其自身的特点。由于肿瘤细胞的组织来源和发生方式等不同，其免疫原性的强弱有较大差别，故诱导的抗肿瘤免疫应答也有差异：机体对肿瘤免疫应答的产生及其强度不仅取决于肿瘤免疫原性，还受到宿主的免疫功能和其他因素的影响。当肿瘤发生后，机体可产生针对肿瘤的固有免疫应答，也可产生针对肿瘤抗原的适应性免疫应答，包括细胞免疫和体液免疫。当体内有细胞恶变时，固有免疫应答发挥了第一线的抗肿瘤作用，如果固有免疫应答没能阻止肿瘤的发生发展，特异性免疫应答将发挥其抗肿瘤作用而保证机体的健康。一般认为细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力，体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用，而宿主对一肿瘤的免疫应答效应是细胞免疫和体液免疫的综合结果。

二、机体抗肿瘤的主要免疫效应机制

（一）免疫效应细胞的抗肿瘤作用

适应性免疫效应细胞包括CD8⁺CTL、CD4⁺Th以及固有免疫细胞包括NK细胞、巨噬细胞和γδT细胞、NKT细胞等参与了机体的抗肿瘤作用。

1.T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫

（1）CTL的抗肿瘤作用：CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。机体内突变的细胞凋亡或死亡后释放出抗原，被抗原提呈细胞包括树突状细胞等摄取后加工和提呈给CD4⁺T细胞或CD8⁺T细胞，导致这两类T细胞的活化和增殖。当肿瘤细胞高表达共刺激分子时，可直接将抗原提呈给CD8⁺T细胞，刺激其合成IL-2，增殖分化为对肿瘤细胞具有特异性杀伤作用的CTL，此途径称为CD8⁺T细胞的直接激活；当肿瘤细胞不表达或低表达共刺激分子时，CD8⁺T细胞还需在活化CD4⁺Th帮助下增殖分化为CTL，此称为CD8⁺T细胞的间接激活。

CTL要通过两条途径对突变细胞或肿瘤细胞进行特异性杀伤作用，一是穿孔素-颗粒酶途径，一是Fas-FasL和TNF-TNFR途径或称死亡受体途径。

（2）Th细胞的抗肿瘤作用：CD4⁺Th细胞不仅在CD8⁺CTL激活中起重要辅助作用，本身也能产生细胞因子间接参与抗肿瘤免疫效应。趋化因子能招募CTL和巨噬细胞等到肿瘤局部发挥效应；IFN可激活巨噬细胞，增强其对肿瘤细胞的吞噬和杀伤作用；TNF能直接诱导肿瘤细胞凋亡并诱导肿瘤血管坏死等。此外，CD4⁺细胞也可直接杀伤肿瘤细胞。

2.固有免疫细胞的抗肿瘤效应  固有免疫细胞也是抗肿瘤的重要效应细胞，这些细胞包括NK细胞、巨噬胞、γδT细胞以及NKT细胞等。

（1）NK细胞的抗肿瘤作用：NK细胞无需抗原预先致敏即可直接杀伤某些肿瘤细胞，是早期抗肿瘤的重要细胞，是抗肿瘤的第一道防线。NK细胞可被IL-2和IFNγ等细胞因子激活，活化后的NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用显著增强。由于突变细胞或肿瘤细胞表达MHC I类分子缺失或降低，不能与NK细胞表面的抑制性受体结合，不能启动杀伤抑制信号；但其表面糖类配体可与NK细胞表面的活化性受体结合，因而激活NK细胞并发挥细胞毒效应。NK细胞可通过四种方式杀伤靶细胞：ADCC、Fas/FasL途径、穿孔素-颗粒酶途径和通过黏附分子结合靶细胞，再释放TNF等细胞因子杀伤靶细胞。

 NK细胞杀伤肿瘤细胞的机制示意图

（2）巨噬细胞的抗肿瘤作用：巨噬细胞在肿瘤免疫中具有双重作用（图13-4），一方面，巨噬细胞作为专职性APC和固有免疫效应细胞具有抗肿瘤作用，其机制在于可通过提呈肿瘤抗原诱导特异性抗肿瘤免疫应答，活化的巨噬细胞可非特异吞噬和销毁肿瘤细胞，也可通过ADCC杀伤肿瘤细胞，还可通过分泌TNF、NO等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。另一方面，巨噬细胞可以被肿瘤细胞分泌的某些物质驯化，成为免疫抑制性巨噬细胞，能促进肿瘤的发展和转移。

 巨噬细胞在肿瘤免疫中的双重作用示意图

（二）免疫效应分子的抗肿瘤作用

免疫细胞产生的免疫分子以及一些酶类分子等也参与了机体的抗肿瘤作用。

1.抗体在抗肿瘤免疫中的作用  肿瘤细胞因表达肿瘤抗原而能激活B细胞，进一步分化发育为浆细胞，浆细胞可分泌具有抗肿瘤作用的抗体。这些抗体可通过如下机制发挥抗肿瘤作用（图13-5）：①激活补体系统溶解肿瘤细胞；②IgG可介导巨噬细胞、NK细胞发挥ADCC效应；③抗体的调理作用；④抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体，如封闭肿瘤细胞表面转铁蛋白受体，抑制肿瘤细胞生长。

理论上，抗体可以通过上述机制发挥抗肿瘤作用，人们应用单克隆抗体治疗某些肿瘤也取得一定的疗效，但许多实验证据表明，荷瘤宿主体内产生的肿瘤特异性抗体似乎与肿瘤细胞的清除无关。总体来说，由于肿瘤抗原的免疫原性普遍较弱，在肿瘤患者体内自然产生的抗体并不是抗肿瘤免疫的重要效应因素。相反，在某些情况下，肿瘤特异性抗体反而会干扰特异性细胞免疫应答对肿瘤细胞的杀伤作用，这种具有促进肿瘤生长作用的抗体被称为增强抗体（enhancing antibody）。此外，抗体还可使肿瘤细胞的黏附特性改变或丧失，从而促进肿瘤细胞转移。目前对于该现象的作用机制尚不清楚。

 抗体在抗肿瘤免疫中的双重作用示意图

2.其他免疫效应分子在抗肿瘤免疫中的作用  干扰素、肿瘤坏死因子等细胞因子、补体分子以及多种酶类也具有非特异性的抑制或杀伤肿瘤细胞的作用，也是机体抗肿瘤的免疫机制之一。利用这些分子的抗肿瘤作用，目前已经研制出多种抗肿瘤的药物用于临床治疗肿瘤患者，部分药物正在进行临床试验，也有望在临床推广应用。

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