第一节 肿瘤抗原

肿瘤抗原（tumor antigen）是指细胞癌变过程中出现的新抗原（neoantigen）或肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质。近百年来，人类一直在寻找肿瘤抗原，直到20世纪50年代才确证肿瘤抗原的存在，目前所发现的数千种肿瘤抗原已经广泛应用于肿瘤的诊断和防治。可以说，肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要取决于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原。

已在自发性和实验性动物肿瘤和人类肿瘤细胞表面发现了多种肿瘤抗原。肿瘤抗原的分类尚不统一，主要根据肿瘤抗原的特异性和肿瘤发生情况的不同，对其进行分类。

一、根据肿瘤抗原特异性分类

1. 肿瘤特异性抗原  肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA）指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的一类抗原。这类抗原是人们于20世纪50年代通过化学致癌剂诱发的肉瘤在同系小鼠中的移植与排斥的经典实验中发现的，故又称为肿瘤特异性移植抗原（tumor specific transplantation antigen, TSTA）或肿瘤排斥抗原（tumor rejection antigen, TRA）。理化因素以及病毒诱生的肿瘤抗原多属于TSA。早年对肿瘤细胞是否表达TSA存在疑问，比利时学者Boon通过体外制备人黑色素瘤特异性CTL克隆并应用这些特异性CTL杀伤人黑色素瘤。DNA文库转染的表达MHCⅠ类分子的靶细胞株的方法，逐步筛选出了被CTL识别的人黑色素瘤特异性抗原，例如MAGE、BALE、 MART、gp100。目前已从多种肿瘤患者体内扩增出抗原特异性CTL克隆并发现了多种人类肿瘤抗原，从而证明人类肿瘤细胞并不是不表达特异性抗原，而是需要我们应用更先进的方法去发现和认识它们。

常见人类肿瘤抗原及其产生机制

2.肿瘤相关抗原  肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen, TAA）指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。此类抗原只表现出量的变化而无严格的肿瘤特异性。胚胎抗原（fetal antigen）、组织特性分化抗原和过量表达的癌基因产物等均属此类抗原。

二、根据肿瘤抗原产生的机制分类

1.突变基因或癌基因的表达产物  癌基因或突变的抑癌基因所表达的蛋白分子如果不同于正常的细胞蛋白分子且具有免疫原性，即可视为肿瘤抗原如癌基因产物Ras等和突变的抑癌基因产物如突变的p53等。基因突变的因素很多，包括物理因素、化学因素、病毒感染以及自发突变等，基因突变的机制包括点突变、DNA碱基对缺失、染色体易位以及病毒基因的插入而导致的癌基因或抑癌基因的改变等。这类肿瘤抗原是细胞癌变过程中新合成的蛋白质分子，机体对此类分子未形成自身耐受，可诱导机体产生一定程度的特异性免疫应答反应。但是迄今为止，此类肿瘤抗原尚未在肿瘤的靶向治疗方面得到广泛应用。

2.异常表达的细胞蛋白  此类蛋白的产生原因并非基因突变，而是正常细胞也表达但在肿瘤细胞出现了异常表达，如人正常黑色素细胞表达的抗原MART，在人类黑色素瘤细胞会高表达。目前通过特异性细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）或单克隆抗体鉴定的人类肿瘤抗原多是这类抗原。这类抗原能引起机体产生免疫应答反应，可能的原因是正常细胞表达此类抗原的水平极低，机体尚未形成对这类抗原的免疫耐受。

另有一类抗原在机体出生后只表达于睾丸或卵巢等生殖母细胞，由于这类生殖细胞不表达MHCⅠ类分子，故正常时不会被CTL杀伤。此类抗原基因在其他组织未被激活而不表达，但可在多种肿瘤表达，且能诱导CTL甚或抗体应答，故称此类抗原为肿瘤睾丸抗原（cancer testis antigen, CTA），如黑色素瘤抗原基因MAGE、BAGE等表达的黑色素瘤抗原。目前，以这些抗原为基础的肿瘤疫苗已获准在多个国家开展黑色素瘤等的临床治疗研究。

3.致癌病毒表达的肿瘤抗原  某些肿瘤由病毒感染引起，例如EB病毒（EpsteinBarr virus, EBV）与B细胞淋巴瘤和鼻咽癌的发生有关，病毒诱生的肿瘤抗原主要通过其DNA或RNA整合到宿主DNA中使细胞发生恶性转化并表达出可为免疫系统所识的新抗原。因为此类抗原是由病毒基因编码的，因此称之为病毒肿瘤相关抗原。例如SV40病毒转化细胞表达的T抗原，人腺病毒诱发肿瘤表达的E1A抗原，EBV诱发B细胞淋巴瘤和鼻咽癌的EBNA-1抗原，以及HPV诱发人宫颈癌的E6和E7抗原等。与化学或物理因素诱发的肿瘤的抗原特点具有显著不同的是，同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且免疫原性较强，可以引起T细胞应答。

4.胚胎抗原  胚胎抗原是指在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失，或仅存留极微量。但当细胞癌变时，此类抗原可重新合成而大量表达胚胎抗原，如肝癌细胞产生的甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP），以及结肠癌细胞表达的癌胚抗原（carcinoembryonic  antigen,CEA）。作为肿瘤血清标志物已常规应用于肿瘤的临床诊断，其含量的上升可作为肿瘤诊断、复发和预后判断的辅助性指标。

5.组织特异性分化抗原  组织特异性分化抗原是细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，不同来源、不同分化阶段的细胞可表达不同的分化抗原，这些抗原仅在某些特定的组织细胞中表达。一些肿瘤细胞会表达仅在正常组织细胞中表达且在某些特定的组织细胞中表达的分化抗原，由于这类抗原也在正常组织表达，常不能诱发强烈的免疫应答反应，尽管因此而不能作为肿瘤疫苗治疗肿瘤，但常常可以作为有效的肿瘤治疗靶分子。比如CD20是B淋巴细胞表面的一种分化抗原，参与调节B细胞的增殖与分化，在某些肿瘤如部分B细胞非霍奇金淋巴瘤、胸腺瘤等患者中可以检测到该分子的表达。靶向CD20的基因工程抗体（商品名为Rituxan）能够通过多种机制杀伤表达CD20的肿瘤细胞，成为全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体，目前已经在临床推广应用。其他如前列腺特异抗原（prostate specific antigen, PSA）是前列腺癌早期诊断、监测治疗反应及判断预后的重要血清标志物。

6.糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物  多种肿瘤细胞表面常过量表达或表达结构异常的糖脂（如神经节苷脂）或糖蛋白（如黏蛋白），此类肿瘤抗原既可以用作肿瘤诊断的标志物，也可用作肿瘤免疫治疗的靶分子。

                        第一节 肿瘤抗原

• 肿瘤抗原

• 甲胎蛋白