第四节 免疫耐受
在生理条件下，机体免疫系统对外来抗原产生免疫应答以清除病原体，对体内组织细胞表达的自身抗原，却表现为“免疫不应答”，避免引起自身免疫病。这种抗原特异性T、B细胞，在抗原刺激下，不能激活产生特异免疫效应细胞，从而不能执行免疫应答的现象，称为免疫耐受（immunological tolerance）。免疫耐受具有免疫特异性，即只对特定的抗原不应答，对不引起耐受的抗原，仍能进行良好的免疫应答。因而，一般情况下不影响适应性免疫应答的整体功能，这不同于免疫缺陷或免疫抑制药物引起的对免疫系统的普遍抑制作用。免疫耐受的作用与免疫应答相反，但两者均是免疫系统的重要功能组成，对自身抗原的耐受，避免发生自身免疫病；与此同时，免疫系统对外来抗原或内源新生抗原应答，执行抗感染、抗肿瘤的防卫功能，显示为免疫应答与免疫耐受的平衡，保持免疫系统的自身（内环境）稳定（homeostasis）。
一、免疫耐受的形成
在胚胎发育期，不成熟的T及B淋巴细胞接触抗原，不论是自身抗原或外来抗原，形成对所接触抗原的免疫耐受，出生后再遇相同抗原，不予应答，或不易应答。原则上，这种免疫耐受长期持续，不会轻易被打破。在后天过程中，原本对抗原应答的T及B细胞克隆，受多种因素影响，发生耐受，这类耐受能持续一段时间，部分耐受可能随诱导因素的消失，耐受亦逐渐解除，重新恢复对相应抗原的免疫应答能力。
在后天接触抗原发生的耐受取决于抗原与机体两方面的因素。
（一）抗原因素与免疫耐受
1. 抗原剂量 适当的抗原剂量免疫机体易诱导免疫应答，而过低或过高剂量均可能诱导免疫耐受，将抗原剂量太低及太高引起的免疫耐受，分别称为低带（low-zone）及高带（high-zone）耐受。抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞，不能诱导免疫应答，致（抗原）低带耐受。抗原剂量太高，则诱导应答细胞凋亡，或可能诱导Treg细胞活化，抑制免疫应答，呈现为特异无应答状态，致高带耐受。T与B细胞一旦形成耐受，会持续一段时间。通常T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月～数年）；而诱导B细胞耐受，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间较短（数周）。
2. 抗原性质 与机体遗传背景接近或分子结构小而简单的抗原，易诱发免疫耐受。颗粒性大分子蛋白易被APC摄取、处理和有效提呈，为良好的免疫原；可溶性小分子抗原易成为耐受原。
3. 抗原免疫途径 静脉注射及口服抗原易致全身耐受。口服抗原，经胃肠道诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层B细胞，产生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受。这种“耐受分离”（split tolerance）现象有其实用意义。抗原经皮内或皮下免疫，会活化APC，激活特异T细胞发生细胞免疫应答。
4. 其他因素 抗原辅以佐剂易诱导免疫应答，而单独用抗原刺激易诱发免疫耐受；低剂量抗原长期在体内存在易诱导免疫耐受。
（二）机体方面的因素
每个个体的免疫应答状态受客观因素的影响，呈现动态变化。可根据个体所处环境分析免疫应答程度和免疫耐受程度。
二、免疫耐受的形成机制
免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受及外周耐受。中枢耐受（central tolerance）是指在胚胎期及出生后T、B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受；外周耐受（peripheral tolerance）是指成熟T、B细胞，遇内源性或外源性抗原所形成的耐受。两类耐受诱因及形成机制有所不同。
（一）中枢耐受
当T细胞在胸腺微环境中发育至表达功能性抗原识别受体（TCR-CD3）阶段，TCR与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子复合物呈高亲和力结合时，引发阴性选择，启动凋亡程序，致克隆消除；B细胞发育到不成熟B细胞阶段，其细胞表达mIgM-CD79a/79b BCR复合物，当它们在骨髓及末梢中与自身抗原呈高亲和力结合时，亦被克隆消除。表达对自身抗原识别的BCR的克隆，亦可因受体编辑，形成新的BCR的B细胞克隆，不再对自身抗原应答。T、B细胞发育阶段经受的克隆消除，显著减少出生后自身免疫病的发生。
（二）外周耐受
克隆无能及不活化是外周耐受形成的重要机制。在外周耐受中，自身应答细胞常以克隆无能（clonal anergy）或不活化（inactivation）状态存在。克隆无能及不活化可能由多种原因所致，最常见者是由不成熟树突状细胞（iDC）提呈的自身抗原，虽经TCR-CD3活化，产生第一信号，但iDC不充分表达B7及MHCⅡ类分子，且不能产生IL-12，不能产生第二信号。组织细胞虽表达自身抗原，但不表达B7及CD40等共刺激分子，因此只有第一信号，而无第二信号，细胞不能充分活化，呈克隆无能状态。部分无能细胞易发生凋亡，而被克隆清除；另有部分克隆无能淋巴细胞能长期存活，在IL-2作用下，可进行克隆扩增进而发生免疫应答，导致自身免疫病。
自身应答B细胞亦以类似原因呈免疫耐受状态。无能B细胞寿命较短，易由FasL+Th细胞诱导其表达Fas，而致细胞凋亡、克隆清除，故B细胞耐受持续较短。自身应答性B细胞亦有免疫忽视类型存在，但在病原体感染时，Th细胞被旁路活化，提供所需细胞因子时，则发生应答，产生相应的IgG类自身抗体，致自身免疫病的发生。外周组织特异抗原浓度适宜时，虽能活化自身应答B细胞，但Th细胞不活化，不能提供B细胞扩增及分化所需细胞因子，B细胞呈免疫无能状态。外来可溶性抗原，如去除其中的聚体，只有单体形式，虽能与B细胞表面BCR 结合，但不能使BCR交联，B细胞不活化，可致无能及克隆消除。B细胞克隆在对外来抗原应答过程中，可发生高频突变，而产生自身应答克隆，但这些克隆在生发中心中与大量可溶性自身抗原相遇，易致凋亡，维持免疫耐受。
三、免疫耐受与临床医学
免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转归密切相关。生理性的免疫耐受对自身组织抗原不应答，不发生自身免疫病；病理性的免疫耐受，对感染的病原体或肿瘤细胞抗原不产生特异免疫应答，不能执行免疫防卫功能，则疾病发展及迁延。在临床的一些治疗中，希望建立免疫耐受，达到治疗目的，如对同种异体器官或异种器官的移植，若能使受者的T及B细胞对供者的器官组织特异抗原不发生应答，则移植物可长期存活。免疫耐受的打破，会导致不同临床后果。打破生理性的对自身组织抗原的耐受，则自身应答性T及B细胞克隆被活化，发生自身免疫病；反之，打破对感染性病原体及肿瘤的免疫耐受，使适宜的特异免疫应答得以进行，则会消灭病原体及肿瘤，疾病得以控制及治愈。
