第二节 获得性免疫缺陷病

继发性免疫缺陷病即获得性免疫缺陷病（acquiredimmunodeficiencydisease, AIDD)，是后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷病。

一、诱发获得性免疫缺陷病的因素

1．非感染性因素

（1）营养不良：是引起获得性免疫缺陷病最常见的因素。

（2）恶性肿瘤：霍奇金病（Hodgkindisease，HD）、骨髓瘤等免疫系统肿瘤，常可进行性损伤患者免疫系统，导致免疫功能障碍。

（3）医源性免疫缺陷：长期或大剂量使用糖皮质激素、甲氨蝶呤（methotrexate, MTX)、环孢素(cyclosporinA，CsA)等免疫抑制药物，或者受到放射性损伤等均可引起免疫缺陷。

2．感染  某些病毒、细菌和寄生虫感染，均可不同程度地影响机体免疫系统，导致获得性免疫缺陷。引起AIDD的常见病原微生物有:人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV)、麻疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒以及结核分枝杆菌、麻风杆菌等，其中对人类危害最大的是感染HIV后诱发的获得性免疫缺陷综合征（acquiredimmunedeficiencysyndrome，AIDS)，即常称的艾滋病。

二、获得性免疫缺陷综合症

AIDS是因HIV侵入机体，引起细胞免疫严重缺陷，导致以机会性感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合征。它把人体免疫系统中最重要的CD4⁺靶细胞作为攻击目标，大量破坏CD4⁺靶细胞，产生高致命性的内衰竭。HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被HIV破坏后，人体由于感染其他疾病导致各种复合感染而死亡。艾滋病病毒在人体内的潜伏期平均为12年至13年，在发展成艾滋病病人以前，感染者可以没有任何症状地生活和工作很多年。

（一）AIDS的传染源主要是HIV携带者和AIDS患者。AIDS的主要传播途径包括：性接触传播、血液传播和母-婴垂直传播。

1．艾滋病病毒可通过性交传播  生殖器患有性病（如梅毒、淋病、尖锐湿疣）或溃疡时，会增加感染病毒的危险。艾滋病病毒感染者的精液或阴道分泌物中有大量的病毒，通过肛门性交，阴道性交，就会传播病毒。口交传播的机率比较小，除非健康一方口腔内有伤口，或者破裂的地方，艾滋病病毒就可能通过血液或者精液传染。

2．输血传播  如果血液里有艾滋病病毒，输入此血者将会被感染。血液制品传播：有些病人（例如血友病）需要注射由血液中提起的某些成份制成的生物制品。如果该制品含有艾滋病病毒，该病人就可能被感染。

3．母婴传播  如果母亲是艾滋病感染者，那么她很有可能会在怀孕、分娩过程或是通过母乳喂养使她的孩子受到感染。

（二）HIV分子生物学特征  HIV属逆转录病毒，分为HIV-1和HIV-2两型，约95%的AIDS由HIV-1引起。HIV-2型致病能力较弱，病程较长，症状较轻，主要局限于非洲西部。

（三）HIV的致病机制

1．HIV侵入免疫细胞的机制  HIV主要侵犯宿主的CD4⁺  细胞（T细胞、单核／巨噬细胞、树突状细胞和神经胶质细胞等)。HIV通过其外膜的糖蛋白gp120与靶细胞膜表面CD4分子结合，gpl20-CD4与表达于靶细胞膜表面的趋化因子受体CXCR4（T细胞）或CCR5(巨噬细胞或DC)结合，形成CD4-gp120-CCR5 (或CXCR4)三分子复合物，导致gpl20构象改变，暴露出被其掩盖的gp41。gp41的N末端的疏水序列(融合肽)直接插入靶细胞膜，将病毒包膜和细胞膜拉近，利用膜自身的疏水作用介导病毒包膜与细胞膜融合，使病毒核心进入靶细胞。

HIVgpl20与靶细胞膜表面CD4分子结合；gp120构象改变，暴露出被其掩盖的gp41；gp120-CD4结合CCR5；gp41的N末端嵌入细胞膜，病毒包膜与细胞膜发生融合，病毒核心进入靶细胞

2．HIV损伤免疫细胞的机制  HIV在靶细胞内复制，可通过直接或间接途径损伤多种免疫细胞。

（1）CD4⁺T细胞：CD4⁺T细胞是HIV在体内感染的主要靶细胞。AIDS患者体内CD4⁺T细胞不仅数量减少，且功能发生改变，表现为：IL-2分泌能力下降；IL-2受体表达降低；对各种抗原刺激的应答能力减弱等。HIV感染损伤CD4⁺T细胞的机制为：

1）H1V直接杀伤靶细胞：①病毒包膜糖蛋白插入细胞膜或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放，引起细胞膜损伤；②抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能；③感染HIV的CD4⁺T细胞表面表达gp120分子，与周围未感染细胞的CD4分子结合，导致细胞融合或形成多核巨细胞，加速细胞死亡；④病毒增殖时产生大量未整合的病毒DNA及核心蛋白分子在胞质内大量积聚，干扰细胞正常代谢,影响细胞生理功能；⑤HIV感染骨髓CD34⁺前体细胞，在造成细胞损伤的同时，还削弱其生成增殖性骨髓细胞克隆的能力。此外，由于骨髓基质细胞被感染，使骨髓微环境发生改变，导致造血细胞生成障碍。

2）HIV间接杀伤靶细胞：①HIV诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子，并抑制正常细胞生长因子的作用；②HIV诱生特异性CTL或抗体，通过特异性细胞毒作用或ADCC效应杀伤表达病毒抗原的CD4⁺T细胞；③HIV编码产物有超抗原样作用，可引起表达TCRVβ链的CD4⁺T细胞死亡。

3）HIV直接诱导细胞凋亡：①可溶性gp120、HIV感染DC表面的gp120可与T细胞表面CD4分子交联，通过激活钙通道而使胞内Ca²⁺浓度升高，导致细胞凋亡；②gp120与CD4分子交联，促使靶细胞表达Fas分子，通过Fas/FasL途径诱导凋亡；③HIV附属基因编码的tat蛋白可增强CD4⁺T细胞对Fas/FasL效应的敏感性，从而促进其凋亡。

（2）B细胞：gp41的羧基末端能诱导多克隆B细胞激活，导致高免疫球蛋白血症并产生多种自身抗体，由于B细胞功能紊乱及Th细胞对B细胞的辅助能力降低，患者抗体应答能力下降。

（3）巨噬细胞：HIV感染单核/巨噬细胞，可损伤其趋化、黏附和杀菌功能，同时减少细胞表面MHCⅡ类分子表达，使其抗原提呈能力下降。由于MΦ能被HIV感染但不易被HIV杀死，使其成为HIV的庇护所。HIV可随MΦ游走至全身许多组织细胞，造成多脏器损害。

(4)树突状细胞：DC是HIV感染的重要靶细胞和病毒的庇护所。淋巴结和脾脏中的DC通过Fc受体结合病毒-抗体复合物，其表面成为HIV的贮存库，不断感染淋巴结和脾脏内的MΦ和CD4⁺T细胞，致使外周免疫器官发生结构和功能损坏。HIV感染后，组织和外周血中DC数目大幅减少，功能下降。

(5)NK细胞：HIV感染后，NK细胞数目并不减少，但其分泌IL-2、IL-12等细胞因子的能力下降，使其细胞毒活性下降。正常人体内，约90%的NK细胞表型为CD16⁺CD56⁺，但HIV患者体内CD16弱阳性CD56⁺NK细胞数目增多，后者的ADCC活性及IFN-γ、TNF-α分泌能力下降。

3．HIV逃逸免疫攻击的机制  HIV感染机体后，可通过不同机制逃避免疫系统识别和攻击，以利于病毒在体内长期存活并不断复制。

(1)表位序列变异与免疫逃逸：HIV抗原表位可频繁发生变异，从而影响CTL识别，产生免疫逃逸的病毒株。另外，HIV抗原表位改变（甚至仅有1个氨基酸的差别)使其能逃避中和抗体的作用。

（2）树突状细胞与免疫逃逸：DC表面的DC-SIGN(dendriticcellspecificintracellularadhesion molecule-grabbingnonintegrin)为HIV受体，能特异性、高亲和力地与gp120结合，使树突状细胞能完整地包裹病毒颗粒，导致HIV免于失活和被吞噬。在适当条件下，DC可直接或间接将病毒颗粒传递给CD4⁺T细胞等靶细胞，从而提高病毒感染率并有效保持病毒的传染性。

（3）潜伏感染与免疫逃逸：HIV感染细胞后，既可不断复制，也可进入潜伏状态。被病毒潜伏感染的细胞表面并不表达HIV蛋白，从而有利于HIV逃避机体免疫系统识别和攻击。另外，HIV的Nef蛋白可使细胞表面CD4和MHC分子表达下降，从而影响CTL识别和攻击受感染细胞。

（三）HIV诱导的机体免疫应答

HIV感染机体后，进行性破坏机体免疫系统(尤其是细胞免疫)，但在病程不同阶段，机体免疫系统可通过不同应答机制以阻止病毒复制。

1．体液免疫应答  HIV感染后，机体可产生不同的抗病毒抗体。

（1）中和抗体：HIV的中和抗体一般针对病毒包膜蛋白。中和抗体对HIV有抑制作用，可阻断病毒向淋巴器官播散。由于能诱发中和抗体的抗原表位常被遮蔽，故体内中和抗体的效价一般较低。低效价抗体使HIV有时间使其抗原表位逐渐变异。另外，多数抗包膜抗体不能识别完整病毒，且中和抗体一般为毒株特异性，即不具有广泛交叉反应性，一旦发生抗原表位突变，即丧失中和作用。

（2）抗P24壳内抗体：抗P24抗体消失通常与CD4⁺T细胞下降及出现艾滋病症状相关联，但尚不清楚该抗体是否对机体具有保护作用。

（3）抗gp120和抗gP41抗体：此类抗体主要为IgG，可通过ADCC而损伤靶细胞。

2．细胞免疫应答  机体主要通过细胞免疫应答阻遏HIV感染。

（1）CD8⁺T细胞应答：HIV感染后，特异性激活CD8⁺T细胞，杀伤HIV感染的靶细胞。CTL可针对HIV编码的所有蛋白质。几乎所有HIV感染者体内均存在包膜蛋白特异性CTL。体外细胞培养中，CD8⁺CTL能明显抑制HIV在CD4⁺T细胞中复制。CTL细胞毒效应和血浆中病毒水平直接与病程及预后有关：在急性期，机体不断产生特异性抗体和CTL，使HIV复制被抑制；在疾病晚期，CD4⁺T细胞数目不断下降，HIV特异性CTL也开始下降，对病毒复制的抑制作用减弱，病毒数目大幅增加。

（2）CD4⁺T细胞应答：HIV刺激的CD4⁺T细胞可分泌各种细胞因子，辅助体液免疫和细胞免疫。在无症状期，AIDS患者外周血淋巴细胞以分泌IL-2、IFN-γ为主；出现临床症状后，以分泌IL-4、IL-10为主。提示Th1为主的细胞免疫对宿主有保护性作用。

（四）临床分期及免疫学特征

HIV感染的整个临床过程分为急性期、潜伏期、症状期和AIDS发病期。HIV感染不同时期具有不同的临床特点及免疫学特征。

1．HIV感染急性期  多数患者无明显症状或仅表现为流感样症状，但此时HIV已在体内大量复制并释放至体液中，故有传染性。急性期血浆中可检出抗病毒外膜蛋白gp41、gp120和抗核心蛋白p24的抗体，并可检出p24特异性CD8⁺CTL。这些特异性免疫指标对急性期清除HIV病毒有重要意义。

2．潜伏期  即急性期恢复后无任何临床表现的阶段，一般持续6个月至10~12年。潜伏期的免疫系统逐渐衰竭。HIV损伤免疫系统主要表现为：①CD4⁺ T细胞稳定下降，而CD8⁺ T数目相对不变，CD4/CD8比值降低甚至倒置(<1)；②外周淋巴组织含大量CD4⁺T、Mφ和FDC，成为HIV持续大量复制的场所，并促进AIDS病情不断进展，由于淋巴组织中CD4⁺ T遭破坏，从而不能为外周血有效补充CD4⁺ T细胞；③CD4⁺ T细胞数目不断减少，淋巴组织结构逐渐破坏，最终导致严重的细胞免疫和体液免疫缺陷。

3．症状期  出现AIDS相关症候群（AIDSrelatedcomplex，ARC)，表现为发热、盗汗、消瘦、腹泻和全身淋巴结肿大等。此期CD4⁺ T持续下降，免疫功能极度衰退。

4．典型AIDS发病期  主要出现三大症状：①机会感染：病原体包括白色念珠菌、卡氏肺囊虫、巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、新型隐球菌及弓形虫等，是AIDS患者死亡的主要原因；②恶性肿瘤：常伴Kaposi肉瘤和恶性淋巴瘤，也是常见死因；③神经系统异常：可出现中枢神经系统疾病，如AIDS痴呆症等。AIDS是疾病的终末期，CD4⁺ T细胞、Mφ和DC消耗殆尽，发生严重免疫缺陷，血浆病毒浓度升高至急性期水平。

（五）免疫学诊断

HIV感染的免疫学诊断方法主要包括检测病毒抗原、抗病毒抗体、检测病毒核酸、检测免疫细胞数目和功能等。

1．HIV抗原检测  HIV的核心抗原p24出现于急性感染期和AIDS晚期，可作为早期或晚期病毒量的间接指标。在潜伏期，该抗原检测常为阴性。

2．抗HIV抗体检测  检测抗HIV抗体，用于诊断、血液筛查、监测等。

3．CD4⁺  T和CD8⁺ T淋巴细胞计数  CD4⁺ T淋巴细胞和CD8⁺ T淋巴细胞的数量可评价HIV感染者免疫状况，辅助临床进行疾病分期、评估疾病进展、判断预后、抗病毒治疗适应证选择及疗效评价。如当CD4⁺ T淋巴细胞<200/μl时，应给予抗肺孢子菌肺炎的预防性治疗。

4．HIV核酸检测  定性或定量检测HIV核酸可用于疾病的早期诊断、疑难样本的辅助诊断、HIV遗传变异监测及耐药性监测、病程监控及预测和指导抗病毒治疗及疗效判定。

(六）预防和治疗

1．预防  主要的预防措施为：宣传教育；控制并切断传播途径，如禁毒、控制性行为传播、对血液及血制品进行严格检验和管理；防止医院交叉感染。

迄今尚未研制成功有效的HIV疫苗，主要原因是HIV病毒株的多样性和高度变异性，使得特定疫苗的效果难以持久。目前研制中的HIV疫苗主要有减毒活疫苗、亚单位疫苗、重组疫苗、抗独特型抗体疫苗、人工合成短肽以及DNA疫苗等。

2．治疗  目前临床常用反转录酶抑制剂、蛋内酶抑制剂等联合的“鸡尾酒”疗法。

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