免疫缺陷病（immunodeficiencydisease，IDD)是由于遗传因素或其他多种原因造成免疫系统先天发育不全或后天损伤而导致的免疫成分缺失、免疫功能障碍所引起的临床综合病症。

IDD按病因不同分为原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease，PIDD)和获得性免疫缺陷病（acquiredimmunodeficiencydisease，AIDD)两大类。IDD的临床表现多样，其共同特点为：①反复、慢性和难以控制的感染，感染的性质与缺陷类型有关。例如，体液免疫缺陷和吞噬细胞、补体缺陷时，以化脓性细菌感染为主；细胞免疫缺陷时，主要是病毒、真菌、胞内寄生菌感染。②常伴发自身免疫、超敏反应和炎症性疾病。免疫缺陷病患者自身免疫病的发生率高达14%。③易发生肿瘤，特别是淋巴系统恶性肿瘤。④多数PIDD有遗传倾向。

第一节 原发性免疫缺陷病

PIDD又称为先天性免疫缺陷病（congenitalimmunodeficiencydisease，CIDD)，是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病，常见于婴幼儿。迄今共发现200多种PIDD，其中150余种已明确致病基因。2011年WHO和国际免疫协会（IU1S) 联合组织会议将PIDD分为八大类，即T、B细胞联合免疫缺陷；以抗体缺陷为主的免疫缺陷病；其他定义明确的免疫缺陷综合征；免疫失调性疾病;吞噬细胞数量、功能先天性缺陷；天然免疫缺陷；自身炎性反应性疾病和补体缺陷。

 部分原发性免疫缺陷及基因缺失

注：AR：常染体隐性遗传；AD：常染色体显性遗传；XL：X连锁遗传；ADA：腺苷脱氨酶；PNP：嘌呤核苷磷酸化酶

一、T、B细胞联合免疫缺陷

重症联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodeficiencydisease，SCID)是源自骨髓干细胞的T、B细胞发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病，多见于新生儿和婴幼儿。

重症联合性免疫缺陷病是一种体液免疫、细胞免疫同时有严重缺陷的疾病，一般T细胞免疫缺陷更为突出。患者血循环中淋巴细胞数明显减少，成熟的T细胞缺如，可出现少数表达CD2抗原的幼稚的T细胞。免疫功能缺如，无同种异体排斥反应和迟发型过敏反应，也无抗体形成。本病的基本缺陷尚不清楚，可能与干细胞分化为T、B细胞发生障碍或胸腺及法氏囊相应结构的发育异常有关。病变主要表现为淋巴结、扁桃体及阑尾中淋巴组织不发育；胸腺停留在6～8周胎儿的状态，其中无淋巴细胞或胸腺小体，血管细小。患儿由于存在体液和细胞免疫的联合缺陷，对各种病原生物都易感，临床上常发生反复肺部感染、口腔念珠菌感染、慢性腹泻、败血症等。在治疗方面可选用正常骨髓干细胞移植或同胞兄妹骨髓移植。但供体骨髓中T细胞介导的移植物抗宿主反应（GVH）往往是造成治疗失败的严重问题。

（一）T细胞缺陷、B细胞正常的重症联合免疫缺陷病(T-B+SCID)  T-B+SCID患者的血液中T细胞显著减少，NK细胞减少或正常，B细胞数量正常或升高但血清Ig降低。其中γc链缺陷占SCID的40%，为X连锁遗传，临床可表现为出生后不久即发生严重呼吸道感染、慢性腹泻和夭折。γc链为IL-2、IL-4、IL-7等的受体共有链，参与多种细胞因子的信号转导并调控T、B细胞分化发育和成熟，其基因突变使T细胞发育停滞，NK细胞发育受阻。由于缺乏T细胞辅助，B细胞虽然数量正常但产生抗体缺陷。IL-7Rα、CD45、CD3δ/ε/ζ等基因缺陷为常染色体隐性遗传，均导致T细胞的发育受阻，但B细胞和NK细胞发育未受损，表现为不同程度的皮肤红斑、肝脾肿大、淋巴结肿大、反复感染等。

（二）T、B细胞均缺如的重症联合免疫缺陷病（T-B-SCID)  T-B-SCID特征为循环淋巴细胞极度减少、各种Ig缺乏。T-B-SCID均为常染色体隐性遗传。其中腺苷脱氨酶（adenosinedeaminase, ADA)缺陷占SCID的10%~15%，ADA缺陷，使细胞内dATP或dGTP积聚，抑制DNA合成所必需的核糖核苷还原酶，影响淋巴细胞生长和发育，临床表现不仅具有免疫系统缺陷病的典型特征，还可见耳聋、行为障碍、肋软骨异常和肝毒性等症状。导致T-B-SCID的缺陷基因还包括重组活化基因（RAG1/RAG2)、DNA链修复1C蛋白(DCLRElC，Artemis)、DNA活化蛋白激酶催化亚基（DNA PKcs)、线粒体腺苷酸激酶-2(AK2)等。

二、以抗体缺陷为主的免疫缺陷病

这是一类以抗体生成及抗体功能缺陷为特征的疾病，一般均有血清免疫球蛋白的减少或缺乏。

（一）X连锁无免疫球蛋白血症(XLA) 

XLA是最常见的以抗体缺陷为主的PIDD，又称Bruton病，为X连锁遗传，发病机制为B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶（Brutontyrosinekinase，Btk）基因缺陷。Btk是正常B细胞早期分化和成熟B细胞活化的关键信号转导分子。若该基因突变或缺失，则酪氨酸激酶合成障碍，B细胞发育停滞于前B细胞状态，导致成熟B细胞数目减少甚至缺失。XLA以所有血清Ig严重降低伴B细胞显著降低或缺如为特征，多见于男性婴幼儿，出生6~9个月后开始发病。临床表现为反复化脓性细菌感染，注射免疫球蛋白能控制感染，但由于无法提高呼吸道等黏膜的SIgA，因此鼻部、肺部的感染极易复发；某些患儿还伴有自身免疫病。实验室检查可见循环和淋巴组织中成熟B细胞和浆细胞缺乏、各类Ig缺乏、特异性抗体水平低下，pro-B细胞数量正常，T细胞数量及功能正常。

（二）普通变异型免疫缺陷病（commonvariableimmunodeficiency，CVID) 

CVID是一种常见的低免疫球蛋白血症，曾被称为获得性(或成人型、迟发性）低免疫球蛋白血症。为一组遗传方式不定，病因尚不明确，主要影响抗体合成的PIDD。目前认为大多数CVID是由于T细胞功能异常，不能提供有效的辅助信息，以促进B细胞内免疫球蛋白的合成和类别转换。CVID患者体内IgG和IgA水平明显降低，IgM可能正常或有不同程度的下降，伴B细胞正常或降低，但较XLA为轻。临床表现多样，男女均可患病，发病年龄可在幼儿期，但更常发于学龄期，甚或成人期。大多易患反复细菌感染、部分有自身免疫病、淋巴组织增生和(或）肉芽肿病。

三、吞噬细胞数量、功能先天性缺陷

吞噬细胞趋化作用、黏附能力和杀菌活性等发生障碍，均可导致吞噬细胞功能缺陷。

X连锁慢性肉芽肿病（chronicgranulomatousdisease，CGD)  慢性肉芽肿病是常见的吞噬细胞功能缺陷性疾病，因呼吸爆发缺陷所致。多数为X连锁遗传，即CGD，患者多为男性；少数为常染色体隐性遗传，男女均可发病。

CGD是细胞色素b-β亚单位（CYBB)基因突变，导致中性粒细胞、单核巨噬细胞缺乏NADPH氧化酶，杀菌过程受阻，被吞噬的细菌能在细胞内继续存活和繁殖，并随吞噬细胞游走播散至全身各处。持续的慢性感染可引起吞噬细胞在局部聚集，并持续刺激CD4⁺ T细胞形成肉芽肿。患者表现为反复、严重的化脓性感染，在淋巴结、肺、脾、肝、骨髓等多个器官中形成有色素性类脂组织细胞浸润和包绕的化脓性肉芽肿，并伴有反应性高免疫球蛋白血症。

四、补体缺陷

补体缺陷多为常染色体隐性遗传(少数为显性遗传)。在补体系统中，参与补体激活的固有成分、补体调节蛋白或补体受体中任一成分缺陷均可导致此类疾病。补体固有成分缺陷患者主要表现为系统性红斑狼疮样综合征、抗感染能力低下，易发生化脓性细菌(如奈瑟菌）感染。补体调节蛋白或补体受体缺陷者，除抗感染能力有不同程度降低外，还表现某些特有的症状和体征。

（一）遗传性血管神经性水肿  遗传性血管神经性水肿为常见的补体缺陷，由C1INH基因缺陷所致。这种补体调节蛋白缺乏可引起C2裂解失控，C2a产生过多，导致血管通透性增高。患者表现为反复发作的皮肤黏膜水肿，若水肿发生于喉头可导致窒息死亡。流行病学：本症为血浆补体调控成分缺陷最常见的病症，所占比例在50%以上。

（二）阵发性夜间血红蛋白尿  阵发性夜间血红蛋白尿的发病机制是编码糖基磷脂酰肌醇（glycosylphohatidylinositol，GPI)pig-α基因翻译后修饰缺陷。补体调节成分衰变加速因子（DAF/CD55)和膜反应性溶解抑制物（MIRL/CD59)是补体溶细胞效应的抑制因子，它们通过GPI锚定在细胞膜上。由于GPI合成障碍，患者红细胞不能锚定DAF和MIRL而发生补体介导的溶血。临床表现为慢性溶血性贫血、全血细胞减少和静脉血栓形成，晨尿中出现血红蛋白。

五、其他定义明确的免疫缺陷综合征

这是一类不属其他分类，但临床表型、致病基因已经明确的免疫缺陷综合征。

（一）Wiskott-Aldrich综合征（WAS)  WAS即伴湿疹和血小板减少的免疫缺陷病，为X连锁遗传，发病机制是X染色体短臂编码WAS蛋白的基因缺陷。WAS蛋白表达于造血细胞，能调节细胞骨架的组成。在抗体生成过程中，T、B细胞相互作用时，T细胞的细胞骨架重新定向，可向B细胞处集中。患者因WAS蛋白基因缺陷，细胞骨架不能发生移动，造血细胞移动功能及形态学改变，使免疫细胞间相互作用受阻，T 细胞数目减少及功能障碍，对多糖抗原的抗体应答能力降低。

WAS多见于男性，特点是新生儿、婴儿期即开始发病，临床表现以反复细菌感染、血小板减少症(血小板数目减少，寿命缩短）和皮肤湿疹为特征，可伴发自身免疫病和恶性肿瘤。同时存在血小板减少、反复感染、湿疹三联症者只占27%。5%的病例在诊断前以血小板减少为唯一表现。

                    第一节 原发性免疫缺陷病

• 免疫缺陷病概念特点和分类

• 原发性免疫缺陷病