第一节 自身免疫性疾病的概念、诱发因素与机制

一、自身免疫性疾病的概念

机体免疫系统具有区别“自己”和“非己”的能力,正常情况下，免疫系统仅对非己抗原产生应答，而对自身抗原则无应答或仅产生微弱应答，此为免疫耐受。某些情况下，自身耐受遭到破坏，机体免疫系统针对自身抗原产生免疫应答，体内可检出自身抗体或自身反应性T/B细胞，此为自身免疫。自身免疫应答过强或持续时间过长，以致破坏自身正常组织结构并引起相应临床症状时，即导致

自身免疫性疾病(autoimmune disease)。

（一）自身抗体

1．自身抗体的概念  各种原因造成的机体B细胞产生针对自身组织成分的抗体，称为自身抗体。自身抗体分为生理性、病理性两种。正常人群中生理性自身抗体的存在相当普遍，其作用之一就是清除体内衰老及死亡的细胞。如果使用足够敏感的检测方法，每个人都可检测出一些自身抗体。但这种自然产生的生理性自身抗体滴度很低，与相应的抗原亲和力弱，且大多为IgM。偶尔，没有任何临床症状的人也可检测到具有一定亲和力及高滴度的IgG抗体，此时应注意观察并作为以后诊断的依据。每一实验室应当建立自己的自身抗体检测阈值，仅当自身抗体的滴度超出此阈值时，才认为有临床意义。

2．自身抗体的分类  自身抗体分类方法有多种。按照自身抗体在体内分布的不同，可分为器官/组织特异性自身抗体和非器官/组织特异性自身抗体；按照检测自身抗体所用基质的不同，可分为细胞抗体(以游离的细胞为实验基质，例如用Hep-2细胞所检测的抗核抗体)及组织抗体(以动物组织切片为实验基质，例如用心肌所检测的抗心肌抗体)。细胞抗体还可分为细胞非特异性自身抗体(例如抗核抗体等)和细胞特异性自身抗体(抗中性粒细胞胞浆抗体、抗红细胞抗体、抗血小板抗体以及抗淋巴细胞抗体等)。还有抗血清成分自身抗体，例如抗凝血物质抗体、类风湿因子等。这些分类方法的侧重点不同，但有着密切的联系。例如，细胞抗体主要为非器官组织特异性自身抗体，而组织抗体主要为器官／组织特异性自身抗体。

3．自身抗体的生理功能 自身抗体作为“生理性自身免疫”或称“正常自身免疫”(normal autoimmunity)的重要组成部分，在维护机体免疫状态平衡、调节生理机能、防御感染、监视肿瘤等多方面具有重要的意义。综合文献报道，自身抗体的生理功能主要有以下几个方面：①通过抗原交叉反应的特性识别病原微生物，可作为防御外来感染的第一道防线；②协助清除衰老或凋亡的细胞，参与生理稳定状态的调节；③参与向T细胞提呈抗原的作用；④能够结合并封闭超抗原、中和炎症介质从而发挥抗炎活性；⑤对肿瘤的发生有监视作用，可以通过结合于突变细胞膜表面抗原而阻抑肿瘤的发展，或协助免疫细胞进行识别和杀伤；⑥通过抗独特型作用中和自发和少量产生的病理性自身抗体，防止自身免疫病的发生；⑦通过与T细胞、B细胞表面受体的结合影响这两种免疫细胞库的形成，参与免疫系统自身稳定的调节。

（二）自身反应性T细胞和B细胞

Burnet 提出的“克隆清除学说”认为：胚胎期个体接触某种抗原后，可通过“克隆选择”而清除相应的特异性淋巴细胞克隆，或使之成为“禁忌细胞株”，导致正常个体成年后不产生自身免疫应答，即形成免疫耐受。实际上，自身反应性T/B细胞并未完全清除，在正常人或动物体内均可检出。例如：体内存在自身反应性CD5⁺ B细胞亚群，可通过分泌IgM 类自身抗体而参与某些自身免疫病的发生；器官特异性自身免疫病病变组织中可分离出“自身攻击性T细胞”，将其转输给健康受者，可引起相应自身免疫性疾病。

二、自身免疫性疾病的诱发因素及发生机制

免疫耐受性的终止和破坏是自身免疫病发生的根本机制。确切原因尚未完全阐明，可能与下列因素有关。

（一）自身抗原相关的诱因

1．免疫隔离部位抗原的释放 在人体脑、睾丸、眼球、心肌和子宫都存在着免疫隔离部位，其中的某些抗原成分和免疫系统相对隔离。在免疫系统发育的过程中，针对这些隔离抗原的淋巴细胞克隆未经历诱导免疫耐受的过程。在正常状态下，隔离抗原不进入血液循环和淋巴液；自身反应性淋巴细胞也不能进入免疫隔离部位。在某些情况下，如手术、外伤感染时，免疫隔离部位的抗原可释放入血液或淋巴液，得以与免疫系统接触，刺激自身反应性淋巴细胞发生免疫应答，CTL可对眼睛健侧眼睛的细胞发动攻击，引发自身免疫性交感性眼炎。

  自身免疫性交感性眼炎的发生

2．自身抗原性质改变 许多因素(生物、物理、化学)可使自身抗原发

生改变，引起自身免疫性疾病。如肺炎支原体可改变人红细胞的抗原性使其刺激机体产生抗红细胞的抗体，引起溶血性贫血。抗原性发生改变的自身IgG可刺激机体产生针对此IgG的自身抗体，这类抗自身抗体也被称为类风湿因子(rheumatoidfactor,RF)。RF和自身变性IgG形成的免疫复合物可引发关节炎在内的多种自身免疫性疾病。

某些病毒感染与自身免疫性疾病密切相关.如在乙肝患者血清中经常发现抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体等多种自身抗体。乙肝病毒侵入宿主细胞后，其DNA可整合到宿主细胞的基因中，从而使宿主细胞膜抗原等成分发生改变。

寒冷、高温、紫外线、电离辐射等作用于自身成分，可使自身成分的结构发生改变。

多种药物进入体内可与细胞膜或细胞内的成分结合，使自身成分发生改变，导致自身抗体产生。如长期服用α-甲基多巴，约有1%的人发生自身免疫溶血性贫血。

3．自身抗原量的改变 例如:正常人血清中仅存在微量甲状腺球蛋白,并使机体对其产生低带耐受,此时相应Th细胞耐受，不能辅助B细胞产生自身抗体，当其浓度超过“低带耐受”阈值时，则相应Th细胞耐受被破坏，并辅助相应B细胞产生抗甲状腺球蛋白抗体，从而引起自身免疫性甲状腺炎。

4．分子模拟  有些微生物与人的细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位，在感染人体后激发的针对微生物抗原的免疫应答，也能攻击含有相同或类似表位的人体细胞或细胞外成分，这种现象被称为分子模拟（molecular mimicry）。分子模拟可引发多种自身免疫性疾病。如柯萨奇病毒感染激发的免疫应答可攻击人胰岛的β细胞，引发糖尿病；化脓性链球菌感染刺激产生的特异性抗体可引发急性肾小球肾炎和风湿热。

5．抗原表位扩展   一个抗原的表位可分成两种类型：一种是优势表位，另一种是隐蔽表位。前者是指在初次接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位，后者是指后续刺激免疫应答的表位。免疫系统针对一个优势表位发生免疫应答后，可能对隐蔽表位相继发生免疫应答，这种现象称为表位扩展（epitope spreading）。表位扩展是自身免疫性疾病发生发展的一种机制。在自身免疫性疾病发生的过程中，机体的免疫系统针对自身抗原的自身反应性T、B淋巴细胞克隆会相继识别自身抗原的隐蔽抗原表位，启动自身免疫的抗原在受到免疫攻击后释放出其内部的抗原物质，这些物质含隐蔽抗原表位。人体针对这些表位的淋巴细胞会对这些隐蔽抗原表位发动新一轮的免疫应答，使病情加重。在系统性红斑狼疮的发生过程中可观察到表位扩展现象。

  表位扩展示意图

（二）机体免疫自稳机制失控

机体免疫自稳机制失控，可致自身耐受终止或破坏，从而引发自身免疫异常。

1．自身反应性淋巴细胞逃避“克隆清除”   T/B细胞分别在胸腺和骨髓分化、发育，均可通过阴性选择而清除自身反应性T/B细胞克隆，此即中枢耐受。少数逃避“克隆清除”的自身反应性T/B细胞，一旦在外周免疫器官受自身抗原刺激而活化，也可通过激活诱导的细胞死亡发生凋亡而被清除，此即外周耐受。若上述机制发生障碍，则自身反应性淋巴细胞逃避“克隆清除”，导致自身免疫病的发生。如正常胸腺髓质上皮细胞和髓质树突状细胞均高表达自身免疫调节因子，后者可调控自身抗原表达。若自身免疫调节因子基因突变或缺失，可导致胸腺基质细胞自身抗原表达降低或缺失，从而引发自身免疫性多腺体（如甲状腺、胰腺）综合症。

2.自身反应性淋巴细胞异常激活

（1）多克隆淋巴细胞活化：普通抗原须经抗原提呈细胞加工、处理，并通过MHC分子提呈后，才能激活相应淋巴细胞。但超抗原（某些细菌外毒素、病毒蛋白等）则可直接与MHC分子的外侧及TCRβ链的可变区（V）结合，对T细胞具有多克隆激活作用（包括自身反应性T细胞）。脂多糖等是B细胞的多克隆激活剂，一般不通过B细胞表面的抗原受体识别，对B细胞（包括扩自身反应性B细胞）具有非特异性活化作用，从而促进自身免疫应答，产生多种自身抗体，引起自身免疫病。

（2）旁路Th细胞活化：正常机体内存在能对自身抗原产生应答的B细胞，但由于自身反应性初始T细胞被清除或处于耐受状态，使B细胞缺少辅助信号而不能被有效激活，某些微生物抗原含有与自身抗原相似或相同的B细胞表位，但具有不同的T细胞表位。这些微生物抗原可绕过对自身抗原产生耐受的Th细胞，通过激活其他Th细胞而向自身反应性B细胞提供辅助信号，刺激其产生自身抗体，引发自身免疫性疾病。

3.免疫调节功能紊乱  正常情况下，体内自身反应性T、B细胞受某些因素影响可被激活，但通过精密的免疫调控机制，不致造成组织损伤。若免疫调节功能紊乱，可使自身免疫应答的启动、持续时间和强度等失控，导致异常。

三、遗传因素

人类的自身免疫性疾病常有家族遗传倾向。研究中发现多种自身免疫性疾病的发生率与HLA的某些基因型检出率呈正相关。如同卵双生子都发生胰岛素依赖型糖尿病、类风湿关节炎、多发性硬化和系统性红斑狼疮的机会约为20%，而异卵双生子发生同类疾病的机会仅为5%，提示遗传背景在一定程度上决定机体对自身反应性疾病的易感性。

四、其他因素

性别、年龄及内分泌等因素对自身免疫病的发生也有一定影响。临床上发现多种自身免疫病的发病率女性比男性高，提示性激素与自身免疫性疾病发生有关。

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