第一节 Ⅰ型超敏反应

    1. 超敏反应的概念与分型及其各型之间的关系

2. 参与Ⅰ型超敏反应的主要成分

    3. Ⅰ型超敏反应的发生机制

    4. Ⅰ型超敏反应的防治原则

超敏反应是指机体受到某些抗原刺激时，发生以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。超敏反应的本质属于异常或病理性免疫应答，故具有特异性和记忆性。超敏反应的发生与机体遗传、年龄、抗原的性质、数量及进入机体的途径有关。

1963年Coombs和Cell根据超敏反应发生机制和临床特点，将其分为四型：Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型超敏反应由抗体介导，可经血清被动转移；Ⅳ型超敏反应由T细胞介导，可经淋巴细胞被动转移。四型超敏反应同义名称及免疫类型表。

表   超敏反应同义名称及免疫类型

                                       

分型	同义名称	免疫类型	介导成分
Ⅰ型	速发型、过敏反应	体液免疫	IgE
Ⅱ型	细胞毒型、细胞溶解型	体液免疫	IgG、IgM
Ⅲ型	免疫复合物型、血管炎型	体液免疫	IgG、IgM 、IgA
Ⅳ型	迟发型、T细胞介导型	细胞免疫	致敏T细胞

 

第一节Ⅰ型超敏反应

Ⅰ型超敏反应，又称变态反应、过敏反应或速发型超敏反应，是临床上最常见的一类超敏反应。其特点是：①发生快、消退也快，可引起局部及全身反应；②由抗体IgE介导，参与的细胞主要为肥大细胞、嗜碱性粒细胞；③常引起生理功能紊乱，一般无明显组织损伤；④具有明显个体差异和遗传倾向。

一、参与Ⅰ型超敏反应的主要成分

（一）变应原

变应原是指能诱导机体产生IgE，引起Ⅰ型超敏反应的抗原物质。变应原可通过呼吸道、消化道、皮肤接触及注射等途径进入机体。一般变应原均属外源性抗原。临床常见的变应原主要有：①药物或化学性变应原，如青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘化合物等；②吸入性变应原，如花粉颗粒、尘螨及其排泄物、真菌菌丝及孢子、昆虫毒液、动物皮毛等；③食物变应原，如蛋、奶、鱼虾、蟹贝等食物蛋白或肽类物质；④酶类变应原，如尘螨中的半胱氨酸蛋白酶、细菌酶类物质（如枯草菌溶素）、蜂毒中的磷脂酶A2等。

（二）IgE及其受体

1．IgE  介导Ⅰ型超敏反应的抗体是IgE，正常人血清中IgE抗体含量很低，而发生Ⅰ型超敏反应患者体内IgE含量显著升高。这些对变应原易产生IgE的患者，称为特应性个体。

IgE由呼吸道、消化道黏膜固有层淋巴组织中的浆细胞合成，这些部位也是变应原侵入机体并引发Ⅰ型超敏反应的部位。IgE产生依赖于细胞因子IL-4，变应原刺激Th2细胞可产生大量IL-4等细胞因子，诱导特异性B细胞增殖分化成浆细胞，产生特异性IgE抗体。

2．IgE受体  与IgE Fc段特异性结合的受体有两种：FcεRⅠ和FcεRⅡ。FcεRⅠ为高亲和力受体，在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高水平表达；FcεRⅡ为低亲和力受体，分布比较广泛。临床上特应性个体的淋巴细胞、巨噬细胞表面高水平表达FcεRⅡ，同时血清中存在高水平分泌型FcεRⅡ。

（三）肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞

1．肥大细胞和嗜碱性粒细胞  肥大细胞和嗜碱性粒细胞均来自于骨髓的髓样前体细胞。肥大细胞可分为两种类型：一类分布于皮下小血管周围的结缔组织中，称为结缔组织肥大细胞；另一类分布于黏膜下层，称为黏膜肥大细胞。嗜碱粒细胞主要分布在外周血中，数量较少，但也可招募到超敏反应部位发挥作用。两种细胞均高水平表达FcεRⅠ，胞质中含有嗜碱颗粒，颗粒中储存有肝素、白三烯（LT_S）、组胺和嗜酸性粒细胞趋化因子等生物活性介质。

2．嗜酸性粒细胞  嗜酸性粒细胞来自于骨髓的髓样前体细胞，主要分布在呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜上皮下的结缔组织内，循环血中只有少量存在。Ⅰ型超敏反应炎症灶中有大量嗜酸性粒细胞浸润，患者外周血中此细胞数也增高。嗜酸性粒细胞在肥大细胞释放的多种细胞因子作用下，被募集至超敏反应发生部位，发挥以下两方面效应：①释放大量致炎因子，如白三烯、血小板活化因子（PAF）、碱性蛋白、嗜酸性粒细胞源性神经毒素等，参与迟发相反应，特别是在持续性哮喘的支气管黏膜的炎症反应及组织损伤中起重要作用；②吞噬肥大细胞释放的颗粒，释放组胺酶灭活组胺，释放芳香硫酯酶灭活白三烯，释放磷脂酶D灭活PAF，对Ⅰ型超敏反应起着负调节作用。

二、发生机制

(一)机体致敏  

指变应原初次进入机体后，选择诱导变应原特异性B细胞增殖分化为浆细胞产生IgE抗体。IgE通过Fc段与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的FcεRⅠ结合，机体处于对该变应原的致敏状态。表面结合特异性IgE的肥大细胞或嗜碱性粒细胞称为致敏肥大细胞或致敏嗜碱粒细胞，简称致敏靶细胞。通常致敏状态可持续数月至数年不等，如长期未接触相应变应原，致敏状态可逐渐消失。

（二) IgE受体交联引发细胞活化

处于致敏状态的机体，再次接触相同变应原时，变应原通过与致敏靶细胞（致敏肥大细胞/嗜碱性粒细胞）表面的IgE抗体特异性结合，使之脱颗粒，释放生物活性介质。单个IgE结合FcεRⅠ，不能刺激致敏靶细胞活化；只有多价变应原与致敏靶细胞表面的2个以上相邻的IgE抗体结合，使多个FcεRⅠ交联形成复合物（图9-1），才能启动活化信号，触发致敏靶细胞脱颗粒。脱颗粒指致敏靶细胞含组胺等嗜碱性颗粒膜与细胞膜融合，释放生物活性介质的过程。脱颗粒的机制是：FcεRⅠ的交联聚集，通过其γ和β链的C端免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）的磷酸化，经细胞内信号传导途径启动钙库释放Ca²⁺，胞浆Ca²⁺浓度的升高，使肌球蛋白磷酸化，导致脱颗粒和新合成介质的释放。此外，抗IgE抗体交联细胞膜上的IgE，或抗FcεRⅠ抗体直接连接FcεRⅠ均可刺激肥大细胞或嗜碱性粒细胞活化和脱颗粒。

（三）释放生物活性介质

活化的肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放的介导Ⅰ型超敏反应的生物活性介质包括两类，即颗粒内预存介质和新合成介质。

1．预存的介质及其作用  这类介质主要是组胺和激肽原酶。

（1）组胺：引起速发相症状的主要介质，使小静脉和毛细血管扩张，通透性增高；刺激支气管、胃肠道、子宫、膀胱等处平滑肌收缩；促进黏膜腺体分泌增加，其作用短暂，很快被组胺酶灭活，组胺是唯一引起痒感的介质。

（2）激肽原酶：可将血浆中激肽原转变为缓激肽等，缓激肽是参与迟发相反应的重要介质,可刺激平滑肌收缩，使支气管痉挛；使血管扩张，毛细血管通透性增强；刺激痛觉纤维引起疼痛。

2．新合成的介质及其作用  新合成的介质主要有前列腺素D₂（PGD₂）、白三烯（LT_S）、血小板活化因子（PAF）及细胞因子（CK）。

（1）PGD₂：是花生四烯酸经环氧合酶途径形成的产物，其主要作用：刺激支气管平滑肌收缩、血管扩张、通透性增加。

（2）LT_S：是花生四烯酸经脂氧合酶途径形成的介质，通常由LTC4、LTD4和LTE4混合组成，是引起迟发相的主要介质，其主要作用是：使支气管平滑肌强烈而持久的收缩，毛细血管扩张，通透性增强，黏膜腺体分泌增加。

（3）PAF：是羟基化磷脂在磷脂酶A2和乙酰转移酶作用后形成的产物。主要参与迟发相反应，可聚集和活化血小板使之释放组胺、5-羟色胺等血管活性胺类物质，增强Ⅰ型超敏反应。

（4）细胞因子（CK）：肥大细胞和嗜碱性粒细胞可分泌多种细胞因子，如LI-1、TNF、LI-6和GM-CSF等，直接参与炎症反应，或募集中性粒细胞、嗜酸性粒细胞至炎症局部，在迟发相反应中发挥作用。

（四）局部或全身Ⅰ型超敏反应发生

活化的肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应。根据反应的快慢和持续时间的长短，可分为速发相反应和迟发相反应两种类型。①速发相反应通常在接触变应原后数秒钟发生，可持续数小时，主要由组胺、前列腺素等引起的功能异常，表现为血管扩张，毛细血管通透性增高，平滑肌收缩，腺体分泌增加，从而导致局部或全身过敏反应。②迟发相反应在机体再次接触变应原4~6小时发生，可持续数天以上，主要由白三烯（LT_S）、PAF、肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化后释放的多种细胞因子，表现为局部的以嗜酸性粒细胞（约占30%）、中性粒细胞、巨噬细胞、Th2细胞和嗜碱性粒细胞浸润为特征的炎症反应。Ⅰ型超敏反应发生机制如图9-2所示。

四、临床常见疾病

（一）全身过敏性反应

1. 药物过敏性休克  临床以青霉素引起的最常见。此外，链霉素、头孢菌素类、普罗卡因、有机碘化合物等也可引起。青霉素本身无免疫原性，但青霉素在弱碱性环境下可降解产生青霉烯酸、青霉噻唑醛酸，与体内组织蛋白结合后，可刺激机体产生特异性IgE抗体，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞致敏。当机体再次接触青霉素时而迅速触发Ⅰ型超敏反应，多在注射青霉素后数秒或数分钟内发生，严重者可发生过敏性休克甚至死亡。青霉素制剂在弱碱性溶液中易形成青霉烯酸，因此使用青霉素时应临用前配制，放置2小时后不宜使用。少数人初次注射青霉素也可发生过敏性休克，这可能与其既往使用过被青霉素污染的注射器等医疗器械，或吸入空气中的青霉菌孢子而使机体处于致敏状态有关

2. 血清过敏性休克  临床应用动物免疫血清如破伤风抗毒素、白喉抗毒素进行紧急治疗或预防时可能发生的过敏性休克。因为这些患者可能曾经注射过相同的血清制剂已被致敏。

（二）局部过敏反应

1. 呼吸道过敏反应  由吸入花粉、尘螨、真菌和毛屑等变应原或呼吸道病原微生物感染引起，主要表现为过敏性鼻炎和过敏性哮喘。过敏性鼻炎患者主要症状为流鼻涕、喷嚏等，因该病多为吸入花粉引起，故有明显的季节性。过敏性哮喘的患者可出现胸闷、喘息、呼吸困难等症状。过敏性哮喘有速发相和迟发相反应两种类型，前者发生快，消退也快；后者发生慢，持续时间长，同时局部出现以嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润为主的炎症反应。

2. 消化道过敏反应  少数人进食鱼、虾、蛋、奶等食物后可引起过敏性胃肠炎，主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，严重者也可发生过敏性休克。患者胃肠道黏膜表面分泌型IgA含量明显减少以及蛋白水解酶缺乏可能与消化道过敏反应发生有关。

3.皮肤过敏反应  可由某些食物、药物、肠道寄生虫、花粉或冷热刺激等引起。主要表现为荨麻疹、湿疹、血管神经性水肿。口服半合成青霉素类药物对已被青霉素致敏的机体也可引发湿疹。

五、防治原则

（一）查明变应原，避免接触

详细询问过敏史，查明变应原，并避免与之接触是预防Ⅰ型超敏反应最有效的方法。对易引起过敏性休克的药物，在使用前必须进行皮肤试验。皮肤试验是临床检查变应原最常用的方法。皮肤试验是将容易引起过敏反应的药物，生物制品或其他可疑变应原稀释后，取0.1 mL 在受试者前臂内侧做皮内注射，15~20 分钟后观察结果。若注射局部出现红晕，硬结，直径> 1 cm为皮试阳性。皮试阳性者可改用其他药物。

（二）脱敏治疗

1. 异种免疫血清脱敏疗法  抗毒素皮试阳性但又必须使用者，可采用小剂量、短间隔（20~30 分钟）多次注射抗毒素血清的方法进行脱敏治疗。其机制可能为小剂量变应原（抗血清）进入机体与致敏靶细胞上IgE结合后，释放的生物活性介质比较少，不足以引起明显的临床症状，同时活性介质作用时间短很快被灭活。因此短时间内小剂量多次注射的方法可使体内靶细胞上IgE分期分批消耗，最终达到脱敏状态。此时大量注射抗血清就不会发生过敏反应。但这种脱敏只是暂时的，经过一定时间后机体又会重新致敏。因此，再次使用异种免疫血清时，仍须做皮肤试验。

2. 特异性变应原脱敏疗法：对已查明但又那以避免接触的变应原如植物花粉、尘螨等，可采用小剂量、间隔较长时间（每周2次至每2周1次）、反复多次皮下注射相应变应原的方法进行脱敏治疗。其作用机制可能是：①通过改变抗原进入途径，诱导机体产生大量特异性IgG类抗体，降低IgE抗体应答。②IgG类封闭抗体，通过与相应变应原结合，阻断变应原与致敏靶细胞上的IgE结合。③诱导特异性调节性T细胞（Treg细胞）产生免疫耐受。

（三）药物防治

1．抑制生物活性介质合成和释放的药物  ①阿司匹林为环氧合酶抑制剂，可抑制PGD₂等介质生成；②色甘酸钠可稳定细胞膜，防止肥大细胞等脱颗粒，从而减少或阻止活性介质的释放；③肾上腺素和麻黄碱等能激活腺苷酸环化酶，增加cAMP合成；甲基黄嘌呤和氨茶碱则可通过抑制磷酸二酯酶阻止cAMP分解。两者均可升高细胞内cAMP水平抑制靶细胞脱颗粒和生物活性介质的释放。

2. 生物活性介质拮抗药物  苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪等抗组胺药物，可通过与组胺竞争结合效应器官细胞膜上组胺受体而发挥抗组胺作用；阿司匹林为缓激肽拮抗剂；多根皮苷酊磷酸盐则对LT_S具有拮抗作用。

3．改善效应器官反应性的药物  肾上腺素不仅可解除支气管平滑肌痉挛，还可兴奋心脏，使外周血管收缩而升高血压，因此常作为抢救过敏性休克的首选药。葡萄糖酸钙、氯化钙、维生素C等可降低毛细血管通透性，减轻皮肤与黏膜的炎症反应。

（四）免疫生物治疗 

根据细胞因子调控IgE产生和IgE介导Ⅰ型超敏反应的机制，免疫生物治疗Ⅰ型超敏反应的方法包括：①将具有佐剂作用的IL-12等分子与变应原共同使用，可使Th2型免疫应答向Th1型转换，下调IgE的产生；②将编码变应原的基因与DNA载体重组制成DNA疫苗进行接种，可诱导Th1型应答；③针对IgE分子上与FcεRⅠ结合部位的人源化抗IgE单克隆抗体，能与循环中的IgE结合，阻止其与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcεRⅠ结合，抑制细胞释放介质，治疗持续性哮喘；④用可溶性IL-4R与IL-4结合，阻断其生物学效应，降低Th2细胞的活性，减少IgE的产生。