第四节 非特异性免疫刺激剂

1. 丝裂原 

2.超抗原

3.佐剂

第四节  非特异性免疫刺激剂

除了传统意义上的抗原分子外，还有一些物质以抗原非依赖性、MHC非限制性的方式激活T/B淋巴细胞，称非特异性免疫刺激剂。

一、免疫佐剂

免疫佐剂指与抗原同时或预先注入机体后，能增强该抗原的免疫原性或改变机体免疫应答类型的非特异性免疫增强剂，简称佐剂。

1．免疫佐剂的种类  ①生物性佐剂，如卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（CP）、脂多糖（LPS）和细胞因子（如GM-CSF）等；②无机化合物，如氢氧化铝；③人工化合物，如模拟双链RNA的双链多聚肌苷酸-胞苷酸（polyI:C）和模拟细菌来源的低甲基化CpG寡核苷酸等；④有机物，如矿物油等；⑤脂质体，如免疫刺激复合物（ISCOMs）等。其中弗氏完全佐剂（FCA）和弗氏不完全佐剂（FIA）是目前动物试验中最常用的佐剂。FCA含有灭活的结核杆菌和矿物油，可协助抗原刺激机体产生体液和细胞免疫应答；FIA仅含矿物油成分，仅可协助抗原刺激机体产生抗体应答。

2．佐剂的作用机制①改变抗原的物理性状，延缓抗原降解，延长抗原在体内存留时间，从而更有效刺激免疫系统；②刺激抗原提呈细胞，增强其处理和提呈抗原的能力；③刺激淋巴细胞增殖与分化，从而增强和扩大免疫应答的效应。

3．佐剂的应用①增强特异性免疫应答，用于预防接种及制备动物抗血清；②作为非特异性免疫增强剂，用于抗肿瘤与抗感染的辅助治疗。

二、超抗原

1．超抗原的概念某些抗原物质，在极低剂量（1~10ng/ml）即可非特异性激活人体T细胞库中2%~20%T细胞克隆，产生强烈免疫应答，这些抗原物质称超抗原（SAg），其实质为多克隆激活剂。而普通蛋白质抗原含有若干抗原表位，一般只能激活机体总T细胞库中万分之一至百万分之一的T细胞克隆。超抗原与普通抗原的比较见表。

表 超抗原与普通抗原的比较

2．超抗原的作用特点超抗原作为一类多克隆激活剂，其作用特点为：①无需抗原加工与提呈，可直接与MHCⅡ类分子结合；②一端直接与TCR Vβ链外侧结合，另一端和APC表面MHCⅡ类分子非多态区外侧结合，形成TCRVβ-超抗原-MHCⅡ类分子复合物；③以完整蛋白形式激活T细胞，该激活不涉及抗原表位与MHC及TCR的识别，无MHC分子限制性；④所诱导的T细胞应答，其效应并非针对超抗原自身，而是通过非特异性激活免疫细胞，分泌大量细胞因子，参与某些病理生理过程的发生和发展。

 超抗原激活T细胞机制示意图

通常，Th细胞表面的TCR识别与抗原提呈细胞MHCⅡ类分子结合的抗原多肽。TCR的CDR1和CDR2结合MHC分子的多态区和抗原肽的两端，CDR3结合抗原肽中央的T细胞抗原表位。TCR对这类抗原的识别，受MHC限制，且有抗原特异性。而超抗原（SAg）与TCR和MHC结合与普通抗原肽不同，SAg的一端可直接与TCR的Vβ链CDR3外侧区域结合，另一端和MHCⅡ类分子抗原肽结合槽外部结合。

3．超抗原的分类超抗原（SAg）可分为外源性和内源性两类。前者如金黄色葡萄球菌肠毒素、表皮剥脱毒素等，后者如人类免疫缺陷病毒（HIV）gp120、小鼠逆转录病毒的蛋白产物等。

三、丝裂原

丝裂原（mitogen）亦称有丝分裂原，可与淋巴细胞表面相应受体结合，使细胞发生有丝分裂，并增殖。一种特定的抗原仅能激活表达相应抗原受体的淋巴细胞克隆，而丝裂原可与淋巴细胞表面相应受体结合，激活某一类淋巴细胞的全部克隆，故可将丝裂原视为非特异性多克隆激活剂。

T、B淋巴细胞表面表达多种丝裂原受体，可对相应丝裂原刺激产生增殖反应。据此，可在体外用淋巴细胞对丝裂原刺激的反应，来检测机体免疫系统的功能状态。如：用植物血凝素或刀豆蛋白刺激的增生反应来测定T细胞功能；用葡萄球菌A蛋白（SPA）的反应来测定人B细胞的功能；用美洲商陆（PWM）来测定机体体液免疫和细胞免疫的功能。