第三节 HLA与临床医学

•     HLA与临床

  
  

第三节  HLA与临床

一、HLA与器官移植

同种异体器官移植物存活率的高低主要取决于供体和受体之间的HLA型别相合的程度。同卵双生个体（HLA完全相同）间进行器官和骨髓移植不发生移植排斥反应，移植物可长期存活。同胞间出现HLA基因完全相同的概率为25%，器官移植时应首先从兄弟姐妹中寻找相同配型。在一个单倍型相同的同胞或父母与子女间进行器官移植，其存活率高于无亲缘关系供受体间器官移植的存活率。因此，通常器官移植物存活率由高到低的顺序是：同卵双生＞同胞＞亲属＞无亲缘关系。在肾移植中，HLA各位点基因配型的重要性依次为HLA-DR＞HLA-B＞HLA-A；在骨髓移植中，只有在供体和受体HLA单体型完全相同情况下才容易获得成功。临床上测定血清中可溶性HLA分子的含量，有助于监测移植物的排斥危象。

二、HLA与输血反应

临床上多次接受输血的病人会发生非溶血性输血反应。患者主要表现为发热、白细胞减少和荨麻疹等临床症状。此类输血反应主要与患者血液中产生针对供体HLAⅠ类抗原特异性抗体有关。患者在多次输血过程中若再次接受同一供体血液，其体内相应HLA特异性抗体即能与供体白细胞/血小板表面的HLAⅠ类分子结合，进而激活补体使上述细胞溶解破坏发生非溶血性输血反应。因此，对多次接受输血者应注意避免反复选择同一供血者的血液。

三、HLA分子的异常表达和临床疾病

所有有核细胞表面表达HLAⅠ类分子，但肿瘤细胞Ⅰ类分子的表达往往减弱甚至缺如，以致不能有效地激活特异性CD8^＋CTL，造成肿瘤逃脱免疫监视。与此相反，某些自身免疫病中，原先不表达HLAⅡ类分子的上皮细胞，可被诱导表达Ⅱ类分子，如胰岛素依赖性糖尿病中的胰岛β细胞、乳糜泻中的肠道细胞、萎缩性胃炎中的胃壁细胞等。上述异常表达的机制及其免疫病理学意义未明，可能和它们促进免疫细胞的过度活化有关。

四、HLA和疾病关联

（一）HLA是人体对疾病易感的主要免疫遗传学成分

带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病（称为阳性关联）或对该疾病有较强的抵抗力（称为阴性关联）皆纳入HLA和疾病关联的范畴。这一关联，是通过对患病人群和健康人群作HLA分型后，用统计学方法加以判别的。典型例子是强直性脊柱炎（AS）。发现患者中HLA-B27抗原阳性率高达58%～97%，而在健康对照人群中仅为1%～8%，由此确定强直性脊椎炎和HLA-B27属阳性关联。换言之，带有B27等位基因的个体易于患强直性脊椎炎。经计算，其相对风险程度（RR）为55～376（因不同人种而异），即B27阳性个体较之B27阴性个体罹患AS的机会要大55倍到376倍。表明HLA-B27是决定强直性脊柱炎疾病易感性的关键遗传因素。迄今，记录在案和HLA关联的疾病达500余种，大部分为自身免疫病。

二）与疾病关联的原发成分

B27和AS的关联是一个十分典型的例子，已确定B27是原发关联成分。对其它疾病并非如此，因而HLA和疾病关联的研究一般包括两个方面：一是寻找关联的原发成分，包括从分子水平确定起核心作用的HLA等位基因，排除因连锁不平衡而出现的次级关联，并确定相应抗原的关键性表位；二是阐明关联机制。下面举例说明一些已获进展的疾病。

1. 类风湿性关节炎（RA）  这是一种以DR4为主要关联成分的自身免疫性疾病。DR4等位基因分子67～74位氨基酸残基序列为LLEQRRAA，该等位基因即属易感成分。

2. 乳糜泻（CD）  是由面粉麸质引起的小肠黏膜吸收不良综合征。已阐明该病的原发关联成分是和DR3呈现连锁不平衡的HLA-DQA1*0501及DQB1*0201。这两个等位基因可以分别采用顺式互补（在同一条染色体上）或反式互补（在两条同源染色体上）两种形式，决定易感性。

3. 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）  原发关联成分并非表6-3所列的DR基因，而是与之处于连锁不平衡的DQ 基因即DQA1*0301和DQB1*0201。两个DQ等位基因也呈现顺、反两种互补形式。另外存在一些易感程度较低的单元型组合以及抵抗性等位基因。

4. 多发性硬化症（MS）  一种神经系统脱髓鞘性疾病，相关联的成分已确定为DR2中的DRB1*1501，并有DRB3*0101参与。

五、HLA与法医学和亲子鉴定

HLA系统所显示的多基因性和多态性，意味着两个无亲缘关系个体之间，在所有HLA基因座位上拥有相同等位基因的机会几乎等于零。而且，每个人所拥有的HLA等位基因型别一般终身不变。这意味着特定等位基因及其以共显性形式表达的产物，可以成为不同个体用以显示个体性（individuality）的遗传标志。据此，HLA基因分型已在法医学上被广泛地用于亲子鉴定和对死亡者“验明正身”。