第三节 细胞因子和黏附分子与临床

第三节  细胞因子和黏附分子与临床

一、细胞因子与临床

细胞因子在生理状态下，对机体发挥适当的免疫调节作用；某些病理过程则常伴有细胞因子的异常表达，并直接影响疾病的发生、发展及预后。

1．细胞因子异常与临床疾病的发生细胞因子及其受体的异常表达，常与临床某些疾病的发生密切相关。一方面，细胞因子表达过高、过低或缺陷，均会导致与机体免疫相关疾病的发生；另一方面，伴随着临床上许多疾病的进程，某些细胞因子的表达量也会出现明显的变化。如慢性肝炎急性期或活动期患者的TNF、IL-6水平显著升高，提示这两种细胞因子是肝脏损伤的重要炎症介质。脑膜炎、疟疾和利什曼病患者血清TNF-α水平明显升高；TNF-α、IL-1、IL-6等过度表达可导致内毒素性休克；在类风湿性关节炎患者的滑液中TNF、IL-1、IL-6、IL-8和MCP-1的水平升高；IL-6异常高分泌与心脏黏液瘤、骨髓瘤、宫颈癌及膀胱癌密切相关。IFN-γ可诱导某些自身组织细胞表达MHCⅡ类分子，导致自身免疫性损伤。骨髓移植后，IFN-γ水平升高预示发生感染或移植物抗宿主病；急性排斥反应时，血清IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ等水平升高；移植排斥反应主要针对移植物，故移植物局部细胞因子水平变化更有临床指导意义。

2．细胞因子与临床疾病的治疗 细胞因子与多种疾病的发生、发展密切相关，故可应用细胞因子或其拮抗剂治疗这些疾病。细胞因子相关的治疗方法主要包括：①细胞因子补充疗法，通过补充外源性细胞因子治疗疾病，主要用于抗肿瘤、抗病毒感染及刺激造血的治疗；②细胞因子拮抗疗法，应用抗细胞因子抗体、细胞因子受体拮抗物等进行治疗，主要用于某些自身免疫病、炎症和移植排斥反应等与细胞因子异常分泌有关的疾病治疗。

细胞因子的临床应用已取得一定疗效，但也存在诸多问题。例如：细胞因子半衰期较短，全身给药难以达到局部的高浓度；细胞因子具有广泛生物学活性并可在体内显示网络性效应，从而可能引发难以预料的副作用。由于存在上述不足之处，使细胞因子的临床应用受到严重限制。

二、黏附分子与临床

1．免疫缺陷病  黏附分子的表达缺陷与某些免疫缺陷病的发生有关。例如白细胞黏附缺陷（leukocyte adhesion deficiency，LAD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病。由于患者白细胞整合素β2亚单位基因发生突变致白细胞CD11/CD18表达缺陷，因此，白细胞不能与血管内皮细胞表面的ICAM-1结合，故白细胞不能穿越血管壁渗出至炎症部位，且免疫应答能力也明显降低，患者出现反复、难治性多部位感染。该病是致死性的，一般可采用同种骨髓移植进行治疗。

CD4分子是HIV的受体，HIV感染导致CD4⁺T细胞病变，其特征之一是发生细胞融合而形成多核巨细胞（合胞体），继而导致细胞死亡。在合胞体形成过程中，不仅依赖于HIV的gp120与CD4⁺T细胞的CD4分子作用，而且LFA-1（CD11a/CD18）参与HIV感染和细胞融合的早期阶段，它们介导的黏附作用有助于病毒在细胞间传播，抗CD11a和抗CD18单抗可干扰HIV感染和HIV诱发的细胞融合。近年发现，HIV感染者和AIDS患者血循环中sL-选择素水平升高。

2．移植排斥反应  多个黏附分子家族参与器官移植排斥反应的发生。主要通过介导白细胞向移植部位浸润；提供T细胞激活的共刺激信号；参与效应细胞溶解靶细胞等。联合应用抗LFA-1（CD11a/CD18）单抗与免疫抑制剂，可延长骨髓移植患儿存活期；循环中的sICAM-1和sVCAM-1含量变化可作为监控移植排斥反应的指标，如明显升高，提示预后不良。

3．肿瘤的发展和转移  黏附分子在肿瘤的发展和转移过程中发挥重要作用。癌细胞侵袭转移首先是由于癌细胞间同质黏附降低，细胞从原发瘤体分离；其次是血管内同质或异质瘤栓形成；最后是瘤细胞游出血管。此过程中，癌细胞与血管内皮及皮下基底膜异质黏附是肿瘤侵袭转移的关键，不同类型肿瘤的进展和转移可能涉及一种或多种黏附分子的异常表达。如结肠癌患者癌细胞高表达的sLe^x与E-选择素结合参与瘤细胞血道转移；黑色素瘤细胞高表达ICAM-1，与白细胞表面LFA-1结合，有利于癌细胞在血管内的滞留。卵巢癌患者恶性腹水中可检出sICAM-1。

黏附分子通过介导CTL、NK细胞、巨噬细胞等效应细胞与肿瘤细胞黏附，参与对肿瘤细胞杀伤的调节。

4．肾小球肾炎  肾脏内皮细胞表达的黏附分子参与肾小球肾炎的发生过程。ICAM-1与LFA-1结合，可介导内皮细胞与白细胞的黏附；VCAM-1与VLA-4结合，使内皮细胞与单核细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞结合；肾炎病变区域表达β1整合素和VNR增多，提示整合素异常表达参与肾小球炎症的发展。这些黏附分子参与肾小球肾炎时的白细胞浸润、细胞增殖及细胞外基质增生，说明黏附分子与肾小球肾炎密切相关。

5．类风湿性关节炎  在类风湿性关节炎的发病过程中，患者T细胞LFA-1、VLA等黏附分子表达明显上调，炎症部位的淋巴细胞、单核细胞、粒细胞可表达CD44、L-选择素等归巢受体，并产生大量细胞因子作用于内皮细胞，促使其ICAM-1、CD31等表达升高，从而增强白细胞与内皮细胞黏附及穿越血管壁的功能，促进淋巴细胞、单核细胞/吞噬细胞、粒细胞向关节滑囊浸润，最终导致病变局部关节炎症病变加重、组织增生、血管翳形成和功能障碍。此外，患者关节滑液中有多种可溶性黏附分子水平升高，用抗ICAM-1抗体可控制该类疾病的发生、发展。