第二节 补体激活途径

    1. 经典途径C1的激活

    2. 经典途径

    3. 攻膜复合物

    4. MBL途径

    5. 旁路途径

第二节  补体的激活途径

 

补体系统各成分通常以非活性状态存在，只有在某些激活物刺激作用下，补体固有成分按一定顺序，以级联酶促反应方式依次活化，形成C3/C5转化酶和攻膜复合物（membrane attack complex，MAC）产生一系列生物学效应的过程。补体系统可通过三条途径激活，即从C1活化启动的经典激活途径（classical pathway），又称传统途径；从甘露聚糖结合凝集素（MBL）活化启动的MBL激活途径（mannan-binding lectin pathway）；从C3自发水解或活化启动的旁路激活途径（alternative pathway），又称替代途径。它们有共同的末端通路。

                                              一、经典激活途径

参与经典激活途径的补体成分包括C1～C9。按其在激活过程中的作用，分成三个阶段，即识别阶段、活化阶段和膜攻击阶段。

（一）识别阶段

Cl识别免疫复合物形成活化的C1酯酶阶段。C1是由一个Clq分子与两个Clr-Cls分子依赖Ca²⁺维系而成的大分子复合物，Clq分子有6个相同的球形结构，此结构能识别抗体（IgG、IgM）分子上的补体结合点。当抗体（IgG、IgM）与抗原结合后，抗体发生变构，暴露出Fc段上的补体结合点，C1q的球形结构与之结合（桥联），导致C1q构象改变，进而使C1r和C1s的相继活化。C1q分子中2个以上的球形结构与抗体分子的Fc段结合才能使C1q构形发生改变，从而导致与之相连的C1r和C1s相继活化。活化的Cls具有丝氨酸蛋白酶活性（用C表示），它可依次裂解C4和C2。一个IgM分子与抗原结合后即能激活C1，而IgG分子则至少需要两个紧密相邻的抗体分子与抗原结合后方可激活C1。

（二）活化阶段

活化阶段是形成C3转化酶和C5转化酶的阶段。C4和C2都是C1s的天然底物。C1s使C4裂解成C4a和C4b两个片段，C4b与抗原抗体复合物所在的靶细胞膜结合。在Mg²⁺存在时，C2可与C4b结合，被C1s裂解为C2a和C2b。C2a与C4b结合形成C4b2a复合物，即C3转化酶。C3被C3转化酶裂解成C3a和C3b两个片段，C3b与细胞膜上C4b2a形成C4b4a3b复合物，即C5转化酶，进入共同的末端通路。

二、MBL激活途径

MBL激活途径又称凝集素途径，是指血浆中MBL与直接识别多种病原微生物表面的糖结构（如甘露糖、岩藻糖残基或N-乙酰葡糖胺、N-乙酰半乳糖胺等）结合后，依次活化MBL相关丝氨酸蛋白酶（MBL-associatedserine protease，MASP）、C4、C2、C3，形成C3转化酶和C5转化酶的级联酶促反应过程。MBL的分子结构与C1q分子相似，与两分子MASP1-MASP2结合成MBL-MASP1/2复合体。MBL与病原体表面的糖类结构结合后，可因MBL的构象改变而使与之相连的MASP1和MASP2相继活化，活化的MASP2具有丝氨酸蛋白酶活性，能以与活化的C1相同的方式依次裂解C4和C2，形成C3转化酶，进而激活后续补体成分。

三、旁路途径

旁路激活途径又称替代途径，是以某些细菌、真菌或细菌脂多糖（内毒素）、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4等为激活物，直接与C3b结合后，在B因子、D因子和P因子参与下形成C3转化酶，继而引发级联酶促反应的补体活化途径。旁路途径不需要抗体参与，可由微生物或外源异物直接激活。该途径是最早出现的补体活化途径，是抵抗病原体感染的第一道防线。

旁路途径从C3b开始。经典途径中产生或在生理条件下自发产生的C3b，如果沉积于正常宿主细胞表面，可被补体调节蛋白降解而灭活，中止反应。如果沉积在缺乏补体调节蛋白的物质表面，如微生物（细菌脂多糖）颗粒表面，可与B因子结合形成C3bB。血清中的D因子可将结合状态的B因子裂解成Ba和Bb。Ba进入液相， Bb仍附着C3b上形成C复合物，该复合物即是旁路途径的C3转化酶。C复合物不稳定，可迅速被降解。血清中P因子与之结合成稳定的C3转化酶（C），可使更多的C3裂解，产生的C3b再沉积于颗粒物质表面，形成更多的C3转化酶，可放大起初的激活作用。C3被裂解后产生的C3b，有些沉积在颗粒表面并与C结合形成C(或称C)，该复合物即旁路激活途径的C5转化酶，其功能与经典途径的C5转化酶C类似，可使C5裂解成C5a和C5b。后续的C6～C9各成分活化过程与经典激活途径相同，形成MAC，导致靶细胞溶解。同时，旁路途径激活所产生的的C3b可再与B因子结合，在D因子作用下产生更多C3转化酶（C），从而形成旁路途径的C3正反馈放大环路。

四、补体活化的共同末端通路

是补体激活过程中的最后一个反应阶段。三条激活途径前端反应各异，但在此阶段的反应过程完全相同，故称补体激活共同末端通路。其主要机制是：3条补体活化途径形成的C5转化酶均可将C5裂解为C5a和C5b两个片段：其中C5a释放至液相，为过敏素，也是中性粒细胞的趋化因子；C5b依次与C6、C7结合形成C5b67复合物。继而与C8高亲和力结合形成C5b678复合物，深插入细胞膜，使细胞膜出现损伤。在此基础上，C5b678复合物可与12～18个C9分子聚合，形成C5b6789复合物，此即攻膜复合物（membrane attackcomplex，MAC）。插入细胞膜上的MAC形成一个内径约11nm的亲水性穿膜孔道，能使水和电解质通过，而不让蛋白质类大分子逸出，最终可因胞内渗透压降低、细胞逐步肿胀并最终破裂。

五、补体系统三条激活途径的比较

补体三条激活途径是密切相关的，均以C3活化为中心。旁路途径和MBL途径的活化不需抗原抗体复合物参与，故在病原微生物感染时补体发挥作用顺序依次是旁路途径，MBL途径，最后是经典途径。然而当经典途径和MBL途径活化时，通过C3放大途径也可活化旁路途径。