第二节 黏附分子

第二节  黏附分子

黏附分子（adhesion molecule，AM）是一类介导细胞与细胞间、细胞与细胞外基质（extracell matrix，ECM）间相互接触和结合的糖蛋白分子。黏附分子广泛分布于几乎所有细胞的表面，某些情况下也可从细胞表面脱落，成为可溶性黏附分子（soluble adhesion molecule；sAM）。黏附分子以受体-配体结合的形式发挥作用，参与细胞的识别、活化和信号转导、细胞的增殖与分化、细胞的伸展及移动，是免疫应答、炎症反应、凝血与血栓形成、伤口修复及肿瘤浸润和转移等一系列重要生理与病理过程的分子基础。

一、黏附分子的种类与特点

黏附分子根据其结构特点可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白样家族及钙依赖黏附素家族，此外还有一些尚未归类的黏附分子。

（一）整合素家族

1．结构和分类　整合素家族（integrinfamily）成员均为α、β两条多肽链组成的异源二聚体。目前该家族中至少有18种α链亚单位和8种β链亚单位，以β链亚单位的不同，可将整合素家族分为8个组（β1组～β8组）。

2．分布　整合素家族成员有20余种，分布广泛。一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞也可表达多种整合素分子。某些整合素的表达具有显著的细胞类别特异性，如β2主要分布于白细胞表面，gpⅡb/Ⅲa则表达于巨噬细胞和血小板。

3．功能　整合素主要介导细胞与细胞外基质（ECM）间的黏附及白细胞与血管内皮细胞的黏附；参与免疫细胞活化、增殖、分化，介导吞噬与炎症形成；调节机体发生与发育；参与伤口修复及血栓形成。

4．识别的配体　整合素家族识别和结合的配体主要是ECM蛋白，如纤维黏连蛋白、血纤维蛋白原和玻连蛋白等；有些是细胞表面分子，如T细胞通过其表面LFA-1与APC表面ICAM-1的结合，使二者相互黏附与作用。整合素分子所识别的是配体分子中由数个氨基酸组成的短肽序列，应用人工合成的类似短肽可抑制整合素分子与配体结合，从而封闭整合素的生物学作用。

（二）选择素家族

1．种类和结构　选择素家族（selectinfamily）包括白细胞选择素（leukocyte-selectin，L-选择素）（CD62L）、血小板选择素（platelet-selectin,P-选择素）（CD62P）和内皮细胞选择素（endothelium-selectin，E-选择素）（CD62E），分别表达于白细胞、血小板和血管内皮细胞表面。其家族各成员均为跨膜的糖蛋白分子，其膜外区结构相似，均由C型凝集素（CL）结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域和补体调节蛋白结构域组成。其中CL结构域可结合某些碳水化合物，是选择素分子结合配体的部位。

图 选择素分子的结构

2．识别的配体　为一些寡糖基团，主要是唾液酸化的路易斯寡糖（sialyl Lweis^x，sLe^x即CD15s）或与其结构类似的分子。此类配体主要分布于白细胞、血管内皮细胞及某些肿瘤细胞表面。

3．功能　介导血流状态下白细胞与血管内皮细胞的局部黏附，并参与炎症发生、淋巴细胞归巢、凝血以及肿瘤转移等过程。

（三）免疫球蛋白超家族  免疫球蛋白超家族（immunoglobulinsuperfamily，IgSF）是一类具有与IgV区或C区相似的结构域的分子。IgSF其识别的配体多为IgSF分子或整合素分子。IgSF成员极多，包括抗原特异性受体（如TCR 与BCR）、非抗原特异性受体及其配体（如CD2与LFA-3）、IgFc受体、某些黏附分子及MHCⅠ、Ⅱ类分子等。主要介导免疫细胞间的相互识别与作用，并参与细胞的信号转导。

（四）黏蛋白样家族  黏蛋白样家族（mucin-like family）是一组富含丝氨酸和苏氨酸的糖蛋白，此类黏附分子均可与选择素结合。该家族成员主要包括3类：①CD34分子, 主要分布于造血祖细胞和某些淋巴结的血管内皮细胞表面，是L-选择素的配体，可参与早期造血的调控，同时也是外周淋巴结的地址素，介导淋巴细胞归巢；②糖酰化依赖的细胞黏附分子-1（glycosylation dependent celladhesion molecule-1，GlyCAM-1），主要分布于某些淋巴结的内皮细胞表面，是L-选择素的配体；③P-选择素糖蛋白配体-1（P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1），是E-选择素和P-选择素的配体，多分布于多形核中性粒细胞表面，介导其向炎症部位迁移。

（五）钙依赖黏附素家族  钙依赖黏附素家族（Ca²⁺dependent cell adhesion molecule family，Cadherin）是一类介导细胞间相互聚集的黏附分子，在Ca²⁺存在时可抵抗蛋白酶的水解作用。该家族中主要有E-Cadherin（见于成人的上皮细胞），N-Cadherin（见于成人的神经、肌肉组织）和P-Cadherin（主要见于胎盘和上皮组织），三者均为单链跨膜糖蛋白，主要参与同型细胞间的黏附；在调节胚胎形态发育和实体组织的形成与维持中具有重要的作用。此外，肿瘤细胞钙黏蛋白表达改变与肿瘤细胞浸润和转移有关。

除上述5类黏附分子家族外，还有一些尚未归类的黏附分子，如外周淋巴结地址素（PNAd）、皮肤淋巴细胞相关抗原（CLA）、CD36和CD44等，这些黏附分子参与淋巴细胞归巢、介导炎症反应等，有的尚与肿瘤的发展与转移有关。

二、黏附分子的生物学作用

黏附分子种类繁多，生物学作用广泛，可参与机体多种重要的生理功能和病理过程。

1．参与炎症反应　白细胞与血管内皮细胞的黏附、穿越血管内皮细胞并向炎症部位移行与渗出，是炎症过程的重要特征。该过程的重要分子基础是白细胞与血管内皮细胞表面黏附分子的相互作用，以及细胞因子等因素对黏附分子表达的调节。不同白细胞的移行过程或在移行的不同阶段，其所涉及的黏附分子不尽相同。在病原体感染的炎症过程中，巨噬细胞和肥大细胞聚集到炎症局部释放IL-1、TNF、TGF-β和某些趋化因子等，刺激内皮细胞表达P-选择素和E-选择素、ICAM-1和VCAM-1等，并促进血管腔内的白细胞表达整合素和ICAM-1，介导白细胞与血管内皮细胞表面的E-选择素相互作用，使白细胞沿血管壁滚动，并将白细胞锚定于内皮细胞上；而后在血管内皮细胞表达的膜结合型IL-8诱导下，使黏附的白细胞活化，并通过LFA-1/ICAM-1、LFA-1/ICAM-2、Mac-1/ICAM-1等黏附分子的黏附作用，介导白细胞与内皮细胞的稳定黏附；最后白细胞穿越内皮细胞，到达炎症部位发挥关键作用。

图  黏附分子参与中性粒细胞黏附和浸润

2．参与免疫细胞的发育与分化　胸腺细胞的发育、成熟有赖于胸腺内胸腺基质细胞及其分泌的细胞因子等构成的微环境。胸腺细胞随着发育成熟，由胸腺皮质向皮髓交界处移行过程中，涉及多种黏附分子介导的胸腺细胞与胸腺基质细胞间的相互作用，最终完成分化发育的过程。如胸腺细胞表面CD4/CD8分子须与胸腺基质细胞表面的MHCⅡ/MHCⅠ分子的相互作用；胸腺细胞表面CD2 和LFA-1分别与胸腺基质细胞表面的LFA-3和ICAM-1的相互作用。

此外，外周血T细胞表面表达LFA-1/ICAM-1、VLA-4/FN、VLA-5/FN、VLA-6/LM、CD44等黏附分子，与相应配体结合，为T细胞活化提供协同刺激信号。

3．参与免疫应答和免疫调节　黏附分子在免疫应答过程中，参与T、B细胞的激活与调节。T细胞不仅需要TCR-CD3复合物对APC或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物特异性识别并传递识别抗原的活化信号，而且还需要辅助受体CD4与MHCⅡ类分子结合、CD8与 MHCⅠ类分子结合，增强T细胞对抗原的识别并促进其活化；同时，还必须通过CD28/B7、LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3等黏附分子对的相互作用，进一步提供活化所需的协同刺激信号，这样T细胞才能充分活化。活化的T细胞也可借助LFA-1/ICAM-1、CD40/CD40L（和）CD2/LFA-3等黏附分子对与B细胞紧密结合，向B细胞传递活化信号，并促进B细胞分化和抗体产生。

考点：与T、B细胞识别抗原和活化的黏附分子

黏附分子参与T细胞免疫效应及其调节。在CTL激活及发挥特异性杀伤效应过程中，CD8/MHCⅠ类分子、LFA-1/ICAM-1和CD2/LFA-3等黏附分子对的相互作用，保证CTL与靶细胞的紧密接触，使CTL活化、产生细胞毒效应，有效发挥杀伤靶细胞的作用。

此外，某些黏附分子如LFA-1、ICAM-1等的表达升高，可增强单核/巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈作用。

4．参与淋巴细胞的归巢　淋巴细胞归巢是淋巴细胞的定向游动，包括淋巴细胞再循环，以及淋巴细胞向炎症部位迁移。其分子基础是表达在淋巴细胞上称为淋巴细胞归巢受体（lymphocytehoming receptor，LHR）的黏附分子，与表达在内皮细胞上称为血管地址素（vascular addressin）的相应配体的相互作用。其中淋巴细胞的LHR包括L-选择素、LFA-1和CD44等，而其配体如HEV细胞表达的外周淋巴结地址素（peripheralnode addressin, PNAd）、黏膜地址素（mucosal addressin, MAd）、ICAM-2、ICAM-3和E-选择素等。通过L-选择素/PNAd、CD44/MAd等的相互作用，使淋巴细胞黏附、穿越HEV管壁回归至淋巴结中，继而再经淋巴管、胸导管进入血液，进行淋巴细胞再循环。LFA-1可通过与HEV表面ICAM-2结合，参与介导淋巴细胞向外周淋巴结归巢。此外，VLA-4和LPAM-1也可作为归巢受体，介导淋巴细胞归巢于外周淋巴结或黏膜淋巴组织，VLA-4/VCAM-1也可参与介导皮肤特异性淋巴细胞归巢。