第一节 人类MHC结构及其遗传性
MHC结构十分复杂，显示多基因性和多态性。多基因性指基因复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。组成MHC的各种基因传统上分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。由于大量非经典MHC基因的发现，近来倾向于以两种类型加以概括：一是经典的Ⅰ类基因和经典的Ⅱ类基因，它们的产物具有抗原提呈功能，显示极为丰富的多态性，直接参与T细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答；二是免疫功能相关基因，包括传统的Ⅲ类基因，以及新近确认的多种基因，它们或参与调控固有免疫应答，或参与抗原加工，不显示或仅显示有限的多态性。
一、经典的HLAⅠ类及Ⅱ类基因
HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂6p21.31，全长3600kb，共有224个基因座位，其中128个为功能性基因（有产物表达），96个为假基因。经典的HLAⅠ类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位（图），其产物称HLAⅠ类分子。实际上，Ⅰ类基因仅编码Ⅰ类分子异二聚体中的重链，轻链为β2微球蛋白（β2m），编码基因位于第15号染色体。HLAⅡ类基因在复合体中位于近着丝点一端，结构较为复杂，由DP、DQ和DR三个亚区组成。每一亚区又包括两个或两个以上的功能基因座位，分别编码分子量相近的α链和β链，形成DRα-DRβ、DQα-DQβ和DPα-DPβ三种异二聚体。
图 位于人第6号染色体短臂的HLA基因结构示意图
二、免疫功能相关基因
免疫功能相关基因（immune function-related genes）分布于HLA复合体的Ⅰ类和Ⅱ类基因区内以及Ⅲ类基因区（图6-1）。通常不显示或仅显示有限的多态性。基因产物除非经典性Ⅰ类分子和MIC分子外，一般不能和抗原肽形成复合物，故不参与抗原提呈，但它们在固有免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。
（一）血清补体成份编码基因
此类基因属经典的HLA Ⅲ类基因，在HLA复合体中它们位于中部（图6-1）。所表达的产物为C4B、C4A、Bf和C2等补体成分。
（二）抗原加工提呈相关基因
1.蛋白酶体β亚单位（proteasome subunit beta type，PSMB）基因 包括PSMB8和PSMB9，编码胞质溶胶中蛋白酶体的β亚单位。
2.抗原加工相关转运体（transporter associated with antigen processing，TAP）基因 产物为内质网膜上的一个异二聚体分子，分别由TAP1和TAP2两个座位的基因编码。TAP参与对内源性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶进入内质网腔，并与MHCⅠ类分子结合。
3.HLA-DM基因 包括DMA和DMB座位，其产物参与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入MHCⅡ类分子的抗原结合槽。
4.HLA-DO基因 包括DOA和DOB两个座位，分别编码DO分子的α链和β链。DO分子是DM功能的负向调节蛋白。
5.TAP相关蛋白基因 其产物称tapasin，即TAP相关蛋白（TAP- associated protein），对I类分子在内质网中的装配起作用，参与内源性抗原的加工和提呈。上述抗原加工提呈相关基因全部坐落在HLA系统的Ⅱ类基因区。
（三）非经典Ⅰ类基因
非经典Ⅰ类基因又称HLAⅠb，即b型Ⅰ类基因，包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等。与之相对应，经典的Ⅰ类基因则称为a型Ⅰ类基因，简称HLAⅠa。HLAⅠb中目前研究得比较多的有下列两类基因。
1. HLA-E 产物由重链（α链）和β2m组成，已检出11种等位基因。HLA-E分子可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达。其抗原结合槽具有高度的疏水性，能结合一种结构十分保守的9肽，即HLA-Ⅰa和一些HLA-G分子的信号肽。功能上已确定，HLA-E分子是表达于NK细胞和部分CTL表面的C型凝集素受体超家族中CD94/NKG2家族的专一性配体。由于其与抑制性受体结合的亲和力明显高于与活化性受体结合的亲和力，造成生理条件下，NK细胞处于抑制状态。这在病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成中可能起十分重要的作用。
2. HLA-G 结构和经典性HLA-A2基因高度同源，由重链和β2m组成。HLA-G分子主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，相应的受体为杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族成员，因而HLA-G在母胎耐受中发挥功能。
（四）炎症相关基因
在HLA Ⅲ类基因区靠Ⅰ类基因一侧，新近检出多个免疫功能相关基因（参见图6-1左上方），多数和炎症反应有关，分属以下四个家族：
1．肿瘤坏死因子基因家族 包括TNF、LTA和LTB三个座位。其产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。
2．转录调节基因或类转录因子基因家族 包括类I κB（I κBL）基因，可参与调节NF κB的活性。
3．MHCⅠ类链相关分子（MHC classⅠchain-related,MIC）基因家族 包括MICA和MICB基因，其中MICA座位已检测到84个等位基因。
4．热休克蛋白基因家族 包括HSP70 基因，其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作用。
三、人类MHC的遗传特点
HLA基因复合体有多基因性、多态性、连锁不平衡和单元型遗传的特点，其中最为突出的是多态性。
（一）HLA的多态性
多态性（polymorphism）指在一个随机婚配的群体中单个基因座位上存在两个以上的不同等位基因的现象。HLAⅠ类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点，即同一个体中，一个基因座位上来自同源染色体的两个等位基因皆能得到表达，因而一个个体通常拥有的经典Ⅰ类和Ⅱ类HLA等位基因产物有12种。
HLA复合体是人体多态性最丰富的基因系统。截至2012年10月，已确定的HLA等位基因总数达到8712个，其中等位基因数量最多的座位是HLA-B（2798个）。这表明，非亲缘关系个体间进行组织和器官移植，得到两个相同等位基因的机会定然很低，因而，移植物会受到免疫排斥。下表提供了HLA主要座位的等位基因数。
呈现多态性的HLA基因座位及已获正式命名的等位基因数（2012年10月）
| 经典Ⅰ类基因 | 经典Ⅱ类基因 | 免疫功能相关基因 | 其他 | 合计 |
| A | B | C |
| DRA | DRB1 | DRB3 | DQA1 | DQB1 | DPA1 | DPB1 |
| E | G | MICA | MICB |
|
|
| 基因数 | 2132 | 2798 | 1672 |
| 7 | 1196 | 58 | 49 | 179 | 36 | 158 | 11 | 50 | 84 | 40 | 242 | 8712 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
（二）单体型遗传和连锁不平衡
MHC的单体型（haplotype）指同一染色体上紧密连锁的MHC等位基因的组合。MHC等位基因的构成和分布还有两个特点。
1．等位基因的非随机性表达 群体中各等位基因其实并不以相同的频率出现。如HLA-DRB1和HLA-DQB1座位的等位基因数分别是1196和179（见表6-1），其中两个等位基因DRB1*0901和DQB1*0701在群体中的频率，按随机分配的原则，应该是0.1% （1/1196）和0.6%（1/158），然而，在我国北方汉族人群中它们的频率分别高达15.6%和21.9%。在斯堪的纳维亚白种人中，DRB1和DQB1基因座位中高频率分布的等位基因是DRB1*0501和DQB1*0201。说明不同人种中优势表达的等位基因及其组成的单体型可以不同。
2．连锁不平衡 不仅等位基因出现的频率不均一，两个等位基因同时出现在一条染色体上的机会，往往也不是随机的。连锁不平衡（（linkage disequilibrium）指分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率，高于随机出现的频率。例如上面提到北方汉族人中高频率表达的等位基因DRB1*0901和DQB1*0701同时出现在一条染色体上的几率，按随机分配规律，应是其频率的乘积为3.4% （0.156×0.219=0.034），然而实际两者同时出现的频率是11.3%，为理论值的3.3倍。
非随机表达的等位基因和构成连锁不平衡的等位基因组成，因人种和地理族群的不同而出现差异，属长期自然选择的结果。其意义在于，第一，可作为人种种群基因结构的一个特征，追溯和分析人种的迁移和进化规律；第二，高频率表达的等位基因如果与种群抵抗特定疾病相关，可以此开展疾病的诊断和防治；第三，有利于寻找HLA相匹配的移植物供者。
