第一节 细胞因子的共同特征

    1. 细胞因子概述及其分类

    2. 细胞因子受体

    3. 细胞因子的共同特性

    4. 细胞因子的生物学作用

第一节  细胞因子

细胞因子（cytokine，CK）是由多种细胞，特别是免疫细胞经刺激而合成、并分泌的一类具有高活性、多功能的小分子多肽或糖蛋白。这些因子通过与靶细胞表面相应的受体结合参与免疫细胞的分化发育、免疫应答、免疫调节、炎症反应、造血等重要作用，还广泛参与机体其他生理功能和某些病理过程的发生、发展。近年来应用某些重组细胞因子治疗自身免疫病、肿瘤、免疫缺陷病等，显示出其广阔的应用前景。

一、细胞因子的类型

细胞因子种类很多，可按其来源分类，如由单核/巨噬细胞产生的可称为单核因子（monokine）；由淋巴细胞产生的称为淋巴因子（lymphokine）等。现普遍根据细胞因子的结构和生物学活性进行分类，主要有白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子、趋化因子六大类。

（一）白细胞介素

白细胞介素（interleukin，IL）是一类主要由淋巴细胞、单核/巨噬细胞产生的，介导白细胞或其他细胞间相互作用的细胞因子。目前已命名的白细胞介素有38种，其主要功能有：①促进细胞免疫，主要有IL-1、IL-2、IL-12、IL-15等；②促进体液免疫，主要有IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等；③刺激骨髓多能造血干细胞和（或）各系不同分化阶段前体血细胞生长和分化，主要有IL-3、IL-7、IL-11；④参与炎症反应，主要有IL-1、IL-6、IL-8和IL-16。

（二）干扰素

干扰素（interferon，IFN）是具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子。根据其来源可分为IFN-α、IFN-β和IFN-γ三类。其中，IFN-α主要由单核/巨噬细胞及淋巴细胞产生；IFN-β主要由成纤维细胞产生；IFN-γ主要由活化的T细胞和NK细胞产生。根据受体的不同，IFN-α、IFN-β二者又称I型干扰素，IFN-γ又称Ⅱ型干扰素。干扰素已被成功用于某些疾病的临床治疗，其主要有抗病毒感染、抗细胞增殖、抗肿瘤和免疫调节等作用。

（三）肿瘤坏死因子超家族

肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）指能使肿瘤组织细胞发生出血性坏死的细胞因子。目前已发现有30多种，主要有TNF-α和TNF-β两类。其中TNF-α主要由活化的单核/巨噬细胞产生；TNF-β主要由活化的T细胞、NK细胞产生，又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。TNF-α和TNF-β均为同源三聚体分子，生物学功能相似，表现在抗肿瘤、免疫调节、参与炎症反应以及致热、形成恶液质等。

（四）集落刺激因子

集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）是一组在体内外均可选择性刺激造血干细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。主要包括巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）和巨噬细胞/粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）。此外，还有干细胞因子（stem cell factor, SCF）、红细胞生成素（erythropoietin, EPO）、血小板生成素（thrombopoietin,TPO）等，IL-3又称为多能集落刺激因子（multi-CSF），可作用于多种早期造血祖细胞，因此也具有集落刺激因子的功能。

（五）趋化因子

趋化因子（chemokine）是由多种细胞分泌的一类对不同靶细胞具有趋化作用的细胞因子家族。趋化因子已发现有60多个成员。依据其分子N端半胱氨酸的排列，可分为CC、CXC、C、CXXXC四个亚家族。

1．CXC亚家族  具有C-X-C结构（C代表半胱氨酸、X代表任一氨基酸），该亚家族代表成员有中性粒细胞激活蛋白-1（又称IL-8）和血小板因子-4，其主要功能是趋化并激活中性粒细胞，对T细胞和嗜碱粒细胞也具一定的趋化和激活作用。

2．CC亚家族  具有C-C结构，代表成员有单核细胞趋化蛋白-1（monocytechemotactic protein-1，MCP-1）和巨噬细胞炎症蛋白-1α/β（macrophageinflammatory protein-1α/β，MIP-1α/MIP-1β），其主要作用是趋化和激活单核/巨噬细胞，对T细胞和嗜碱粒细胞也有一定的趋化和激活作用。

3．C亚家族  其多肽链氨基端只含一个半胱氨酸残基。淋巴细胞趋化因子（lymphotactin，LTN）为该亚家族成员，其主要作用是趋化T细胞、B细胞和NK细胞。

4．CXXXC亚家族  具有C-X-X-X-C结构，分形素（fractalkine，FKN）是该亚家族成员，其主要作用是趋化单核细胞、T细胞和NK细胞。

研究证实，趋化因子除具有调节免疫细胞迁移的功能外，还具有多种其他重要的功能，包括调节血细胞发育、参与胚胎期器官的发育、促进血管的生成、参与细胞凋亡的调节等，并在肿瘤的发生发展与转移、病原微生物感染、移植排斥反应等病理过程中发挥作用。

（六）生长因子

生长因子（growth factor，GF）是一类具有刺激不同细胞生长和分化的细胞因子。其种类较多，根据其功能和作用的靶细胞不同有不同的命名，如转化生长因子-β（transforminggrowth factor-β，TGF-β）、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、表皮生长因子（epithelial growth factor，EGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、血小板衍生的生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）等。其中TGF-β在免疫调节方面起重要作用：①抑制上皮细胞、血管内皮细胞和T、B细胞增殖；②抑制细胞因子或有丝分裂原诱导的免疫细胞和造血细胞的活化和增殖；③抑制巨噬细胞、NK细胞和CTL细胞的杀伤活性；④促进伤口愈合，刺激成纤维细胞、成骨细胞、神经膜细胞和某些肿瘤细胞生长；⑤促进细胞外基质如胶原蛋白和纤黏连蛋白生成，在细胞形态发生和增殖分化过程中起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复。

除上述细胞因子外，还有一些细胞因子，如抑瘤素M，由激活的巨噬细胞和T细胞产生，具有抑制肿瘤细胞的生长，诱导某些肿瘤细胞分化的作用。白血病抑制因子由活化的T细胞、单核细胞、神经胶质细胞、骨髓基质细胞等多种细胞产生，可促进骨髓细胞和胚胎干细胞的增殖；增加血小板数量；诱导肝急性期蛋白产生。血管内皮细胞生长因子可由多种细胞产生，可增强血管通透性，促进血管形成；目前认为血管内皮细胞生长因子的表达与肿瘤发生和发展密切相关，而调控血管内皮细胞生长因子表达可能是有潜力的抗瘤生物治疗的策略。

二、细胞因子的共同特点

细胞因子的种类繁多，来源广泛，各类细胞因子有其独特的分子结构、理化特性及生物学功能，但也具有某些共同特点。

（一）理化特性

细胞因子多数为糖蛋白，其分子量一般为8~80kD。多数细胞因子以单体形式存在，少数为二聚体、三聚体或四聚体，如IL-5、IL-12、M-CSF等为二聚体，TNF为三聚体，IL-16则为四聚体。

（二）产生和分泌特点

1．多细胞来源　一种细胞因子可由不同类型的细胞产生，如IL-1可由单核/巨噬细胞、B细胞、内皮细胞、成纤维细胞、表皮细胞等产生。一种细胞可分泌多种细胞因子，如活化的T细胞可产生IL-2~IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、IFN-γ、GM-CSF等。

体内多种细胞均可产生细胞因子，主要有①免疫细胞，如T、B细胞、NK细胞、单核/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等；②非免疫细胞，如血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等；③某些肿瘤细胞，如骨髓瘤细胞、宫颈癌细胞株（WEHI-3）和白血病细胞系如Jurkat细胞等。

2．短暂的自限性分泌  细胞因子的产生细胞受到刺激后，立即启动细胞因子基因转录及蛋白质合成，转录过程持续时间十分短暂，刺激终止后合成也随之终止。故细胞因子的合成分泌是一个短时自限的过程。

3．自分泌与旁分泌特点  多数细胞因子以可溶性蛋白的形式分布于组织间质和体液中，某些细胞因子（如TNF等）则以跨膜分子形式表达于产生细胞的表面。细胞因子一般在局部以高浓度短暂地发挥效应，此效应可以针对产生该细胞因子并表达于相应受体的细胞，称为自分泌（autocrine）作用；也可针对邻近的细胞，称为旁分泌(paracrine)作用（图）。在某些炎症性疾病，部分细胞因子（如IL-1、IL-6等）在血中浓度可明显升高，通过内分泌（endocrine）形式作用于远端的靶细胞，介导全身性的反应。

图 细胞因子的分泌方式

 

（三）细胞因子的作用特点

细胞因子通常以非特异方式发挥作用，对靶细胞作用无抗原特异性，也不受MHC限制，但其作用具有高效性、多效性、重叠性、协同性和拮抗性等特点。

1．高效性　细胞因子通过与靶细胞表面相应受体结合而发挥生物学效应。由于细胞因子与其受体间具有很高的亲和力，因此极微量的细胞因子（10^-15~10^-9 mol/L）就能产生明显的生物学效应。如1pg干扰素可保护100万个细胞免遭1000万个病毒颗粒的感染，显示出细胞因子作用的高效性。

2．多效性　是指一种细胞因子对不同的靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应。如IL-4参与Th2细胞亚群分化、参与IgE的类别转换，抑制巨噬细胞的活化；IFN-γ对不同类型的细胞也可发挥多种效应（图）。

图 细胞因子作用的多效性

 

3．协同性　指一种细胞因子可增强另一种细胞因子的生物学作用。如TNF-α可增强巨噬细胞对IFN-γ的敏感性，表现为低浓度IFN-γ或TNF-α单独应用均不能激活巨噬细胞，但联合使用则具有显著的激活作用。

4．拮抗性　不同细胞因子对同一种靶细胞功能的影响可相互抑制。如IL-4可通过抑制IFN-γ诱导Th0细胞向Th1细胞分化；而IFN-γ可抑制IL-4使Th0细胞向Th2细胞分化。

5．重叠性　指两种以上的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应。如IL-4、IL-5均可参与和促进B细胞增殖（图）。

图 细胞因子作用的重叠性

 

6．双向性　适量的细胞因子对机体可产生生理性的调节作用；过量的细胞因子则可能造成机体的损伤，如适量的TNF-α可杀伤肿瘤细胞，大剂量的TNF-α可引起机体的恶液质。

7．网络性　具有不同生物学效应的细胞因子之间相互诱生、相互调节、彼此促进、叠加或拮抗，形成复杂而又有序的调节网络。①一种细胞因子可诱导或抑制另一种细胞因子的产生，如IL-1可促进T细胞产生IL-2，而TGF-β则抑制T细胞IL-2的产生；②调节同一种细胞因子受体的表达，如IL-6和IFN-γ可促进T细胞IL-2R的表达，TGF-β可降低T细胞IL-2R的表达数量；③不同细胞因子有相互拮抗的作用，可对同一目标产生相反的效应，如IFN-γ可促进巨噬细胞的活化，而IL-10则抑制巨噬细胞活化。

三、细胞因子受体

细胞因子必须与相应受体结合，才能发挥其生物学效应。细胞因子受体(cytokine receptor，CKR) 大多数为跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区可与相应的细胞因子结合，胞内区大多具有酪氨酸激酶活性，在其活化后激活其他信号转导分子传递活化或抑制性信号。大多数细胞因子受体由2条或2条以上多肽链构成，其中，一条肽链为细胞因子结合亚单位，另一肽链则称为信号转导亚单位，细胞因子受体的信号转导亚单位可为其他细胞因子受体共同使用，故也被称为共有链（commonchain）。

1．细胞因子受体的特点　①细胞因子必须与相应受体结合而发挥作用；②细胞因子受体的结合亚单位和转导亚单位共同构成高亲和力的受体，与微量的细胞因子结合可引起强烈的反应；③具有相应受体共有链的细胞因子具有相似的生物学作用；④一些细胞因子受体可从细胞膜上脱落，成为可溶性受体，有拮抗细胞因子的作用。

2．细胞因子受体的种类

细胞因子受体主要根据其胞外结构及氨基酸序列的相似性分为五个家族。

（1）Ⅰ型细胞因子受体家族  有IL-2R~7R、IL-9R、IL-11R、IL-13R、IL-15R、G-CSFR、GM-CSFR等。其中IL-2R和IL-15R由α、β和γ三条链组成，IL-4R、IL-7R、IL-9R和IL-21R由α和γ两条链组成。

（2）II型细胞因子受体家族　有IFN-αR 、IFN-βR、IFN-γR和IL-10R等。

（3）肿瘤坏死因子受体超家族  包括TNF-αR、TNF-βR以及其他重要的膜分子（如CD40、CD27及死亡受体Fas分子、DR4、DR5等），这类受体多以同源三聚体的形式发挥作用。

（4）免疫球蛋白超家族受体（immunoglobulinsuperfamily receptor，IgSFR）  包括IL-1R、IL-18R、M-CSFR和SCFR等，其中IL-1R、IL-18R由两条肽链组成。

（5）趋化因子受体家族　该类受体为7次穿膜的G蛋白偶联受体。根据其结合的趋化因子不同，可分为CCR、CXCR、CR、CXXXCR等亚家族受体。包括IL-8R和巨噬细胞炎症蛋白-1α链受体（MIP-1αR）等。

 

四、细胞因子的生物学作用

作为细胞间的信使分子，细胞因子通过与靶细胞上的相应受体结合，产生特定的生物学效应。细胞因子在调节固有免疫应答及适应性免疫应答、刺激造血、诱导细胞凋亡、直接杀伤靶细胞和促进损伤组织的修复等方面发挥着重要作用。

 

（一）参与固有免疫和炎症反应

细胞因子是参与固有免疫的主要分子之一。多数细胞因子通过激活相应的固有免疫细胞而间接发挥抗病毒、抗细菌感染等效应。

病毒刺激机体的细胞产生IFN-α和IFN-β。IFN-α和IFN-β通过作用于病毒感染细胞和其邻近的未感染细胞产生抗病毒蛋白而进入抗病毒状态。IFN-α和IFN-β激活自然杀伤细胞，使其在病毒感染早期有效地杀伤病毒感染细胞。IFN-γ刺激病毒感染细胞表达MHCⅠ类分子，促进CTL杀伤病毒感染细胞。IFN-γ也可增强NK细胞的活性杀伤病毒感染的细胞。趋化因子MIP-1α和MIP-2β可与HIV-1竞争结合巨噬细胞趋化因子受体而表现抗HIV感染的活性。

细菌可刺激感染部位的巨噬细胞释放IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α等细胞因子，它们均可促进炎症细胞表达黏附分子，从而增强白细胞与血管内皮细胞的黏附，促进白细胞的炎性渗出；IL-1、IL-6、TNF等炎性因子可促进炎症细胞的活性，增强其吞噬和杀伤作用；IL-8等趋化因子可介导炎症细胞的趋化运动及促进其向炎症灶集聚；在炎症反应早期，IL-1、IL-6、TNF可促进肝脏产生急性期蛋白，增强机体抵御致病微生物的侵袭。此外，IL-1、IL-6和TNF-α均为内源性致热源，可作用于体温调节中枢，引起发热。

（二）参与适应性免疫和免疫调节

细胞因子参与并调节适应性免疫应答的识别、激活与效应过程，决定着免疫应答的类型。

1．参与免疫应答和免疫调节不同种类细胞因子在免疫应答的不同环节分别发挥着重要作用。例如：IFN-γ可上调巨噬细胞表达MHCⅠ和MHCⅡ分子，从而促进其提呈抗原作用；IL-10和IL-13可抑制巨噬细胞的功能，发挥负向调节作用。IL-2、IL-7和IL-18等活化T细胞并促进其增殖；IL-4、IL-5、IL-6和IL-13等可促进B细胞增殖和分化；多种细胞因子调控Ig的类别转换，如IL-4诱导B细胞分化为产生IgE的浆细胞，TGF-β和IL-5可诱导B细胞分化为产生IgA的浆细胞。IL-2、IL-6和IFN-γ可明显促进CTL细胞的分化与增强其杀伤功能；TNF参与免疫效应阶段的细胞毒作用等。

2．决定免疫应答的类型机体免疫应答的类型在相当程度上取决于免疫细胞所产生的细胞因子种类。IL-12可促进未致敏的CD4⁺T细胞分化成Th1细胞，Th1细胞产生IL-2、IFN-γ、TNF-β等细胞因子，主要参与细胞介导的炎症反应；IL-4促进未致敏的CD4⁺T细胞分化成Th2细胞，Th2细胞主要产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13等细胞因子，主要参与体液免疫应答和I型超敏反应等。

（三）刺激造血细胞的增殖与分化

多种细胞因子具有刺激造血细胞增殖与分化作用。如IL-3能促进不成熟的骨髓祖细胞的增生与分化；各种集落刺激因子（CSF）作用于骨髓细胞分化为不同谱系的细胞集落；红细胞生成素（EPO）则可促进红细胞生成；IL-6、IL-11和血小板生成素（TPO）均可刺激血小板的产生；IL-7促进未成熟T细胞的生长与成熟；IL-15促进NK细胞的分化。

（四）诱导细胞凋亡和直接杀伤靶细胞

近年来发现有些细胞因子可直接或间接参与细胞凋亡和直接杀伤靶细胞的过程。例如IL-2可诱导活化的T细胞凋亡，从而限制免疫应答的强度；IL-4可诱导IL-2和LPS活化的单核/巨噬细胞凋亡，从而限制炎性介质（IL-1、TNF）过度生成；TNF-α和LT-α可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染的细胞；IL-2、TNF和IFN-γ等可促进效应（靶）细胞表达Fas分子，从而通过Fas-FasL途径使靶细胞发生凋亡。此效应也在机体维持其他细胞的正常发育、防止细胞突变等过程中发挥重要作用。

（五）促进创伤的修复

多种细胞因子在组织损伤的修复中扮演着重要角色。如TGF-β可通过刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织的修复。血管内皮细胞生长因子（VEGF）可促进血管和淋巴管的生成。成纤维细胞生长因子（FGF）促进多种细胞的增殖，有利于慢性软组织溃疡的愈合。表皮生长因子（EGF）可促进上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞的增殖，促进皮肤溃疡和创口的愈合。

（六）参与神经-内分泌-免疫网络调节

神经-内分泌-免疫网络是体内重要的调节机制。细胞因子与神经肽、神经递质、激素均是神经-内分泌-免疫系统网络的关键信息分子，参与对机体整体生理功能的调节。细胞因子可促进或抑制神经细胞分化、成熟、再生、移行以及神经递质、内分泌激素的释放；反之，神经系统和内分泌系统也可抑制或促进细胞因子的合成和分泌。