第八章 超敏反应

超敏反应（hypersensitivity）又称变态反应（allergy），指被某种抗原致敏的机体再次接触相同抗原时,所引起的组织细胞损伤和/或生理功能紊乱。超敏反应也是机体对抗原物质的特异性免疫应答,只是表现为异常的或病理性的免疫应答。

按照超敏反应的发生机制及临床特点，将其分为四种类型：Ⅰ型超敏反应，即速发型超敏反应，又称过敏反应型；Ⅱ型超敏反应，即细胞毒型或细胞溶解型；Ⅲ型超敏反应，又称免疫复合物型或血管炎型；Ⅳ型超敏反应即迟发型超敏反应。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型由抗体介导，Ⅳ型超敏反应由T细胞介导。

第一节  Ⅰ型超敏反应

Ⅰ型超敏反应亦称速发型超敏反应、过敏反应，可以发生于局部或全身。该型超敏反应具有如下特点：①发生快，消退快。②主要由IgE类型的抗体介导。③往往引起机体的生理功能紊乱，无明显组织细胞损伤。④有明显的个体差异和遗传倾向。

   一、发生机制

   （一）参与反应物质

1. 变应原诱导机体发生超敏反应的抗原称为变应原（allergen），也称过敏原。引起Ⅰ型超敏反应的变应原种类很多，可经吸入、食入、注射或皮肤接触等途径进入机体。常见有花粉、尘螨、真菌孢子、鱼虾、蟹贝、花生、鸡蛋、牛奶以及青霉素、普鲁卡因、有机碘化物等。

2. IgE抗体IgE主要由鼻咽、扁桃体、气管及胃肠道粘膜等处固有层淋巴组织中的浆细胞合成。这些部位是变应原入侵的部位也是Ⅰ型变态反应的好发部位。正常人血清中IgE含量极微，仅0.1～9mg/L，而某些过敏性体质的人，血清IgE可高于正常人1000～10000倍。

IgE的Fc受体（FcεR）有两类，即FcεRⅠ和FcεRⅡ。FcεRⅠ是存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体，可与IgE的ε链结合。FcεRⅡ（CD23）存在于B细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞、树突状细胞、郎格罕细胞和血小板表面，是一种低亲和力的受体，能促进B细胞分化和合成IgE。

3. 效应细胞

（1）肥大细胞和嗜碱性粒细胞：是参与Ⅰ型超敏反应的主要细胞。肥大细胞主要存在于皮下结缔组织中的小血管周围，呼吸道、消化道黏膜下层及部分内脏的被膜上。嗜碱性粒细胞主要分布于血液中，在全身过敏反应时迁移到相应部位发挥作用。肥大细胞和嗜碱性粒细胞胞浆中有大量的嗜碱性颗粒，颗粒中含有多种参与过敏反应的生物活性物质。

（2）嗜酸性粒细胞：主要分布于呼吸道、消化道等的黏膜下层结缔组织中，外周血中有少量存在。嗜酸性粒细胞在过敏反应中主要参与迟缓相反应、可加重过敏反应的症状，同时还能参与过敏反应的调节。

4. 生物活性介质活化的肥大细胞和嗜碱性粒细胞可释放多种生物活性介质。大致可分为两类：一是预先存在于颗粒内的介质，如生物活性胺类和嗜酸性粒细胞趋化因子等；二是新合成的介质，如前列腺素、白三烯和血小板活化因子等。

   （二）发生过程

Ⅰ型超敏反应的发生过程可分为致敏阶段、发敏阶段和效应阶段三个阶段。

1. 致敏阶段  变应原通过各种途径进入机体，刺激抗原特异性B细胞分化成熟为浆细胞，产生IgE抗体。IgE抗体可通过其Fc段与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的FcεR结合，使机体处于致敏状态。致敏状态可维持数月甚至更长时间，若长期不接触相同变应原，致敏状态可逐渐消失。

2. 发敏阶段  当相同的变应原再次进入致敏机体时，即可与吸附在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE结合，使相邻的FcεRⅠ发生桥联、移位、变构，使得细胞活化，脱颗粒，释放以组胺为代表的预先合成的生物活性介质，同时新合成一系列的生物活性介质，如白三烯、前列腺素和血小板活化因子等。

3. 效应阶段  生物活性介质作用于效应器官和组织，出现生理功能紊乱，引起局部或全身的病理变化。可将其分为早期相反应和晚期相反应两种类型。早期相反应发生于接触变应原后数秒内，可持续数小时，主要由组胺引起；常见有皮肤红斑、皮疹、瘙痒、支气管哮喘、腹痛、腹泻、多数仅引起生理功能紊乱，严重者可发生休克。晚期相反应一般发生在与变应原接触６～１２小时，主要由白三烯、血小板活化因子及部分细胞因子引起，表现为嗜酸性粒细胞浸润、平滑肌持续痉挛，可持续数日。

   二、临床常见疾病

   （一）过敏性休克

是最严重的Ⅰ型超敏反应。常常在接触变应原后数秒至数分钟内发生胸闷、气急及呼吸困难，甚至由于喉头水肿、支气管平滑肌痉挛，而导致呼吸道阻塞、脉细、血压下降等一系列严重症状，抢救不及可致死亡。常见的有两类：

1. 药物过敏性休克  以青霉素引起的过敏性休克为最常见。此外，普鲁卡因、头孢菌素等也可引起。青霉素分子量低，本身无抗原性，但其降解产物青霉噻唑醛酸、青霉烯酸、青霉酮酸盐等与体内组蛋白结合后，可构成完全抗原、青霉素制剂中的大分子杂质也可能成为抗原。刺激体内产生IgE，再次接触时可发生过敏性休克。有时初次注射青霉素也会发病，可能该个体曾以其他方式接触过此类物质，如使用被青霉素污染的医疗器械或吸入空气中的青霉素孢子等所致。

2. 血清过敏性休克  临床上应用动物免疫血清如破伤风抗毒素、白喉抗毒素治疗或紧急预防时可能发生过敏性休克。因为这些个体曾注射过相同的血清制剂而被致敏。

   （二）呼吸道过敏反应

   多由吸入花粉、尘螨、真菌孢子等引起，常见疾病有过敏性鼻炎和过敏性哮喘。

   （三）消化道过敏反应

   主要表现为过敏性胃肠炎。少数人吃鱼、虾、蛋等食物及某些药物后，可出现荨麻疹、肠蠕动加速致腹痛、腹泻等症状，严重者可出现过敏性休克。

   （四）皮肤过敏反应

可因药物、食物、花粉、肠道寄生虫及寒冷刺激等引起，主要表现为荨麻疹、湿疹和血管神经性水肿。

   三、防治原则

   （一）找出变应原，避免接触

 通过询问过敏史和家族过敏史、进行皮肤试验等查明变应原，尽量避免接触，此为首要也是最有效的方法。

   （二）特异性脱敏疗法

1. 异种免疫血清脱敏疗法  对异种免疫血清可采用短期内小剂量多次注射方法脱敏。这种脱敏是暂时的，很快会重建致敏状态，以后再用异种免疫血清时，仍需做皮肤试验。

2. 特异性变应原脱敏疗法  已通过测试而确定的变应原可多次小量给患者皮下注射，以达到脱敏的目的。机理可能是：①引起IgG类循环抗体的产生，从而阻断IgE与变应原在肥大细胞表面结合，阻止脱颗粒。这种IgG称为封闭抗体或阻断抗体。②诱发特异性Ts细胞。如注射经尿素轻度变性的变应原，能引起特异性Ts细胞的增多，抑制IgE的合成。

   （三）药物防治

1. 抑制生物活性介质释放的药物  色苷酸二钠可稳定肥大细胞膜，抑制活性介质释放；肾上腺素、异丙肾上腺素等可通过激活腺苷酸环化酶，以增加cAMP的含量；甲基黄嘌呤和氨茶碱等则是抑制磷酸二酯酶，阻止cAMP分解，而提高cAMP的浓度，以稳定肥大细胞膜。

2. 生物活性物质的拮抗药  苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪等通过与组胺竞争效应器官细胞上的组胺受体，从而影响组胺的作用。多根皮苷町磷酸盐有拮抗白三烯的作用。

3. 改善效应器官反应性的药物  常用的肾上腺素、麻黄素不仅可解除支气管痉挛，而且可减少腺体分泌，葡萄糖酸钙、维生素C等除可解痉外，亦能降低毛细血管通透性与减少渗出。

第二节 Ⅱ型超敏反应

血清中的抗体（IgG 、IgM）与组织细胞上的相应抗原或半抗原结合，活化补体、激活吞噬细胞和NK细胞等，引起靶细胞损伤。故又称为细胞溶解型（cytolytic type）或细胞毒型(cytotoxictype)超敏反应。

   一、发生机制

Ⅱ型超敏反应的发生是由于患者血清中产生了针对细胞或组织抗原的IgG和IgM抗体，并能结合补体溶解靶细胞或激活吞噬细胞对靶细胞的破坏，也可通过ADCC使靶细胞溶解。

   （一）抗原

1. 细胞固有的抗原  如红细胞的血型抗原、白细胞的LA抗原、血小板、肺基底膜及肾小球基底膜的抗原。

2. 外来抗原或半抗原吸附在细胞上  如某些化学制剂、药物及病原微生物的抗原或半抗原成分与体内的细胞或蛋白质成分结合成完全抗原。

   （二）抗体及所致的溶细胞作用

1. 抗体  介导Ⅱ型超敏反应的抗体主要是IgG、IgM类。

2. 溶细胞作用

Ⅱ型超敏反应主要通过以下三条途径引起细胞损伤：

（1）激活补体裂解靶细胞：血清中的抗体与细胞抗原结合，激活补体的经典途径，形成溶细胞的攻膜复合物，使靶细胞溶解；此外补体活化过程中的裂解产物如C3a、C5a，可吸引白细胞聚集到反应部位来，释放溶酶体酶等，而使靶细胞溶解。

（2）促进吞噬细胞的吞噬作用：当抗体与细胞上的抗原结合后，使抗体Fc段易与吞噬细胞表面的Fc受体结合，发挥调理吞噬作用，也可通过吞噬细胞膜上C3b受体发挥免疫粘附作用杀伤靶细胞。

（3）ADCC作用：抗体IgG的Fab段与靶细胞抗原结合后，其Fc段与NK细胞上的FcR结合，通过ADCC发挥杀伤作用。

   二、临床常见疾病

1. 输血反应多发生于ABO血型不符的输血。供血者红细胞血型抗原与受血者血浆中的天然血型抗体结合后，所引起的红细胞溶解。

2. 新生儿溶血症多发生于孕妇为Rh阴性,胎儿Rh阳性,尤其是再次妊娠的胎儿。当第一胎分娩时，胎儿Rh阳性的红细胞进入母体，刺激母体产生后天获得性抗Rh抗体(IgG)。若该母亲怀第二胎，胎儿仍为Rh阳性时，母体的Rh抗体可通过胎盘进入胎儿体内，并与其红细胞结合，激活补体及相关细胞，导致红细胞破坏，引起新生儿溶血症。若在产妇初次分娩后72内给予注射抗Rh抗体，可以阻断Rh⁺红细胞对母体的致敏，可以有效预防再次妊娠时发生新生儿溶血。

3. 药物过敏性血细胞减少症某些具有半抗原性质的药物，如青霉素、磺胺、安替比林等与体内血细胞膜结合，均可改变血细胞膜的抗原性质并诱生相应的抗体而致病，导致溶血性贫血、粒细胞减少或血小板减少性紫癜。

4. 链球菌感染后肾小球肾炎已发现A群12型乙型溶血性链球菌与人类肾小球基底膜具有共同抗原，故链球菌感染后产生的抗体也能够与肾小球基底膜结合，杀伤肾小球基底膜细胞，从而导致肾小球基底膜损伤，引起肾小球肾炎。

5. 甲状腺功能亢进症（Graves病）该病患者体内可产生针对甲状腺细胞表面的甲状腺刺激素（TSH）受体的IgG类自身抗体。此种抗体与TSH结合后，可刺激甲状腺细胞合成分泌大量甲状腺素，从而导致甲状腺功能亢进。

第三节 Ⅲ型超敏反应

可溶性抗原与血清中的抗体组成免疫复合物(immune complex ,IC)，在一定条件下，可以沉积于全身或局部血管壁基底膜或组织间隙，激活补体和中性粒细胞，引起组织损伤或出现临床疾病。主要引起血管炎及血管周围炎，故又称为免疫复合物型或血管炎型超敏反应。

    一、发生机制

   （一）可溶性免疫复合物的沉积

在正常情况下，免疫复合物的形成是机体清除抗原的一种方式。其中大分子的IC可被吞噬细胞吞噬、消化和清除，小分子的IC通过肾小球滤过后随尿液排出。而分子量约为1000kD左右的中等大小的IC不易被吞噬和滤过，长时间在血液中循环，易在肾小球基底膜、关节滑膜等弯曲、压力较高的部位沉积。

   （二）免疫复合物沉积引起的组织损伤

沉积的IC激活补体系统，产生过敏毒素和趋化因子（C3a、C5a等），招募肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放生物活性介质如组胺、血小板活化因子等，使局部血管通透性增高，引起渗出反应；并使中性粒细胞在复合物沉积部位聚集。聚集的中性粒细胞在吞噬沉积的IC过程中，释放各种酶类，使邻近组织损伤。同时在局部凝聚和激活的血小板，可释放血管活性胺类加剧局部渗出反应，并激活凝血过程，形成微血栓，引起局部缺血和出血。

     二、临床常见疾病

   （一）局部免疫复合物病

1. Arthus反应  在家兔皮下多次注射无毒性的马血清，此后局部出现细胞浸润，若再次注射，可发生水肿、出血、坏死等剧烈炎症反应。这是抗原在入侵局部与相应抗体结合形成免疫复合物所致。

2. 人类局部免疫复合物病  可见于胰岛素依赖型糖尿病患者。由于反复注射胰岛素后体内产生过多的抗胰岛素抗体，此时再注射胰岛素时，可在注射局部出现类似Arthus反应，数日后逐渐恢复。此外，长期大量吸入粉尘中所含的植物性（盖茅草屋者病）或动物性蛋白质（养鸽者病）及霉菌孢子所引起的变应性肺泡炎或间质性肺泡炎，也属此类。

   （二）全身免疫复合物病

1. 血清病  某些机体在初次注射大剂量异种抗毒素血清7～14天后，局部出现红肿、全身皮疹、发热、关节肿痛、淋巴结肿大及一过性蛋白尿等症状。一般病程较短，停止注射后自行康复。其原因可能是一次输入较多量抗原（异种血清），刺激机体产生抗体。抗体与逐渐被吸收而尚未排除的抗原结合，形成中等分子IC，随血流运行至全身各处，引起一系列临床症状。现在应用精制抗毒素，此病极为罕见。

2. 链球菌感染后肾小球肾炎  常发生于A族链球菌感染2～3周后。链球菌抗原与相应抗体结合形成的IC沉积在肾小球基底膜，引起急性肾小球肾炎。

3. 系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎  两者的发生均与IC有关，属于慢性免疫复合物疾病。系统性红斑狼疮（SLE）患者体内出现多种抗核抗体，与循环中核抗原结合成可溶性IC，沉积于肾小球、关节、皮肤和多种器官的毛细血管壁，引起多部位损伤。类风湿性关节炎（RA）患者体内出现抗自身变性IgG的抗体，称为类风湿因子（RF），变性的IgG与RF结合形成免疫复合物，沉积于小关节滑膜，引起类风湿性关节炎。

第四节  Ⅳ型超敏反应

Ⅳ型超敏反应是由致敏T细胞再次接触相同抗原18～24小时后局部产生由T细胞介导的，以单核细胞、淋巴细胞浸润为主的病理性损伤，48～72小时达高峰。由于反应发生迟缓，又称迟发型超敏反应（delayed type hypersensitivity,DTH)。

一、发生机制

引起Ⅳ型超敏反应的抗原包括病毒、胞内寄生菌（如结核杆菌、麻风杆菌）、寄生虫、真菌、细胞抗原（如肿瘤细胞、移植细胞）以及多种化学物质（油漆、升汞、燃料）、药物（青霉素、磺胺类、氯丙嗪）等。经抗原致敏后，机体产生特异性的致敏T细胞。参与本型超敏反应的T细胞包括CD4⁺和CD8⁺的两个亚群，CD4⁺T细胞被激活后，可在局部释放促炎症性细胞因子如IFN-γ、TNF-β、LT及IL-3、GM-CSF、IL-2等，在变应原存在部位产生以单核细胞淋巴细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症。CD8⁺T细胞与具有相应变应原的靶细胞再次特异性结合后，通过释放穿孔素和颗粒酶直接溶解靶细胞，或通过FasL/Fas途径诱导靶细胞凋亡。

   二、临床常见疾病

1. 传染性超敏反应  胞内寄生菌（如结核杆菌等）和某些病毒、寄生虫、真菌感染机体后，可诱导巨噬细胞活化和T细胞产生免疫应答，但其在清除抗原和阻止病原体扩散的同时，因产生Ⅳ型超敏反应而导致组织损伤。

2. 接触性皮炎  某些个体在皮肤接触某些化学物质如药物、化妆品、染料、油漆、塑料、农药等时，这些小分子半抗原与皮肤角质细胞表面的蛋白结合形成新的完全抗原，引发迟发型超敏反应。一般在再次接触相同抗原后数小时或数天内，局部皮肤出现红肿、硬结、水泡等病变。重症者可有剥脱性皮炎。

3. 移植排斥反应  由于受供双方HLA的差异，同种异体器官移植后可使受者产生效应T细胞，发生不同程度排斥反应，严重者导致移植物的坏死。

从理论而言，超敏反应可以分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型，但在临床表现上并非如此界限分明。往往同一抗原在不同机体可引起不同的反应。而某些相似的临床表现也可由不同机制所引起。所以临床实践中，遇到的免疫性疾病往往不是单一型表现，而是以某一型损伤为主的混合形表现。

表7-1 四型超敏反应的比较

                                       

超敏反应类别	主要参与成分	发生机制	疾病举例
Ⅰ型超敏反应（速发型）	lgE、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、组胺、白三烯	变应原与致敏机体肥大细胞等表面lgE结合导致细胞活化释放组胺等这活性介质作用于靶器官	青霉素过敏性休克、过敏性哮喘、食物过敏、荨麻疹等
Ⅱ型超敏反应（细胞毒型/细胞溶解型）	IgG、IgM、补体系统、吞噬细胞、NK细胞溶解靶细胞	抗体与靶细胞表面抗原结合后，在补体、吞噬细胞、NK细胞参与下	输血反应、新生儿溶血症、自身免疫性血细胞减少症、Graves病等
Ⅲ型超敏反应（免疫复合物型/血管炎症型）	IgG、IgM、补体系统中性粒细胞、血小板等	中等大小免疫复合物沉积于血管基底膜，激活补体，吸引中性粒细胞、血小板等，引起炎症	类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、血清病、链球菌感染后肾小球肾炎等
Ⅳ型超敏反应（迟发型）	致敏淋巴细胞、单核吞噬细胞	致敏T细胞再次与抗原相遇，直接杀伤靶细胞或产生多种细胞因子，引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应	接触性皮炎、传染性超敏反应、移植排斥反应等