第五章  适应性免疫应答

免疫应答（immune response，IR）是指机体识别、清除抗原性异物并发挥免疫学效应的全过程。包括固有免疫和适应性免疫应答，一般无特殊说明专指适应性免疫应答。机体通过免疫应答来清除非己异物，维持机体的生理平衡和内环境的稳定。

第一节概述

一、免疫应答的类型

根据机体免疫系统对抗原识别和应答方式及获得形式的不同，可分为固有免疫应答和适应性免疫应答。根据抗原进入机体的时间、次数及对机体抗原应答机制的不同，可分为初次应答和再次应答。根据机体免疫系统对抗原异物的反应情况，可分为正免疫应答和负免疫应答。正免疫应答即机体免疫系统针对抗原异物产生特异性免疫效应物质，如抗体或效应T细胞，产生相应的免疫效应，最终表现为对抗原的清除。负免疫应答即免疫耐受，即机体对外界侵入或自身产生的抗原异物不发生特异性的免疫效应。根据参与免疫应答的主要免疫活性细胞的不同，可分为由T细胞介导的，以效应T细胞为主要效应成分的细胞免疫应答；和由B细胞介导的，以抗体为主要效应成分的体液免疫应答。

    二、免疫应答的基本过程

免疫应答的基本过程主要分三个阶段：

1. 感应阶段  这一阶段抗原提呈细胞对抗原分子进行摄取、加工、处理，并将其提呈给免疫活性细胞进行识别，又称启动阶段。

2. 反应阶段  T细胞、B细胞接受相应的抗原刺激后，活化、增殖、分化为效应T细胞或浆细胞，浆细胞可进一步产生特异性抗体。

3. 效应阶段  效应T细胞和抗体与相应抗原发生特异性的结合，并通过多种机制对结合的抗原进行清除，并对免疫应答进行调节，以维持机体内环境的稳定。

    三、免疫应答的特点

1. 特异性  免疫活性细胞只能接受特异性抗原的刺激而活化，增殖、分化后所产生的免疫效应物质，如效应T细胞和抗体，只能与相应的特异性抗原结合，从而发挥免疫效应。

2. 记忆性  机体对某一抗原产生免疫应答后，会产生针对此抗原的记忆细胞，当机体再次接触此抗原时，能够产生比第一次更迅速、更强烈的免疫应答。

第二节 B细胞介导的体液免疫应答

体液免疫应答是指B细胞受到相应抗原刺激后，活化、增殖、分化为浆细胞，产生特异性抗体，进而发挥适应性免疫效应的过程。刺激B细胞发生体液免疫应答的抗原可分为胸腺依赖性抗原（TD-Ag）和胸腺非依赖性抗原（TI-Ag），两者在作用机制上有所不同。

    一、TD抗原诱导的体液免疫应答

（一）抗原提呈和识别阶段

外源性的TD抗原进入机体后，B细胞通过其细胞表面的BCR与相应抗原特异性结合，此为B细胞的活化提供第一信号。BCR主要识别的是完整抗原的天然空间构象或抗原降解后所暴露出来的空间构象，在识别、结合特异性抗原的过程不需要APC的加工、处理，也不受MHC分子的限制。

BCR结合抗原后，B细胞发挥抗原提呈细胞的作用，将BCR结合的抗原内化，并对其进行加工，处理成为抗原肽。抗原肽与MHC II类分子结合，形成稳定的抗原肽-MHC II类分子复合物，转运至B细胞表面，提呈给Th细胞进行识别。

（二）免疫活性细胞的活化、增殖、分化阶段

此过程包括Th细胞和B细胞的活化、增殖和分化。Th细胞和B细胞的活化都需要双信号刺激。

1. Th细胞的活化、增殖  Th细胞通过细胞表面的TCR与B细胞表面的抗原肽-MHC II类分子复合物结合，提供Th细胞活化的第一信号。Th细胞表面的共刺激分子与B细胞表面的共刺激分子结合，特别是Th细胞表面的CD28分子和B细胞表面的B7分子结合，为Th细胞的活化提供第二信号。活化后的Th细胞表达多种膜型共刺激分子，特别是CD40L，同时产生更多的细胞因子作用于B细胞。

2. B细胞的活化、增殖和分化  B细胞通过BCR和抗原肽结合，为其活化提供第一信号，并有BCR-Igα/Igβ复合物中的Igα/Igβ传导至胞内，引起一系列生理、生化反应。B细胞表面的共刺激分子与活化的Th细胞表面共刺激分子结合，特别是B细胞表面的CD40与Th细胞表面的CD40L的结合，为B细胞的活化提供第二信号。在双信号刺激下，B细胞开始活化、增殖、分化为浆细胞。

（三）免疫效应阶段

浆细胞可产生大量的特异性抗体，分泌到体液中与相应的抗原结合，从而发挥多种免疫学效应。通过抗体的中和作用、调理作用、ADCC作用及与补体协作的溶解靶细胞作用等，来清除抗原异物，发挥体液免疫效应。

    二、TI抗原诱导的体液免疫应答

TI抗原多为细菌菌体结构，如细菌脂多糖、荚膜多糖及多聚蛋白质等。它可以直接激活B细胞活化、增殖、分化为浆细胞产生抗原特异性抗体，引发相应的体液免疫效应，而不需要Th细胞的辅助。TI抗原引发的体液免疫应答具有两个特点：一方面TI抗原可直接刺激B细胞产生体液免疫应答，不需要Th细胞的辅助；另一方面，在免疫应答过程中不产生记忆B细胞，只表现为初次应答，没有再次应答。

    三、抗体产生的一般规律

特异性抗原首次进入机体，引发机体所产生的免疫应答称为初次应答。初次应答晚期，抗原被逐渐清除，免疫应答所产生的效应物质，如效应T细胞和抗体逐渐减少，但应答过程中形成的记忆细胞却能够长期存活。当相同的抗原再次进入机体时，记忆细胞可迅速的活化，发生高效、持久的免疫应答，称为再次应答。

（一）初次应答

初次应答中抗体的产生有以下特点：潜伏期长，抗体产生的速度慢，血液浓度低，亲和力低，在体内维持的时间短，且主要以IgM为主(见图6-1)。潜伏期的长短和抗体产生的速度还与抗原的性质、剂量、抗原进入机体的途径及所用佐剂的种类有关。

（二）再次应答

与初次应答相比，再次应答具有以下特点：潜伏期短，抗体的产生速度快，血液浓度高，亲和力高，在体内维持的时间长，且主要以IgG为主。再次应答仅需要少量抗原的刺激即可发生；抗原刺激记忆性B细胞时，不需要抗原的提呈及B细胞对抗原的识别，因此其发生速度较快，潜伏期大约为初次应答的一半。再次应答的效应可持续存在数月或数年，甚至持续终生。因此机体很多情况下，机体被一种病原生物感染后，可在相当长的时间内保持对该病原生物的免疫力。

（三）抗体产生一般规律的应用

掌握抗体产生的一般规律，对医学实践具有重要的指导作用。一方面可用于指导免疫学诊断：通过检测特异性IgM进行感染的早期诊断；通过检测病人疾病早期和恢复期特异性抗体的效价，来诊断疾病和评估疾病的转归。另一方面，可用于指导制定最佳免疫方案，使机体产生高效价、高亲和力的抗体。

    四、体液免疫的生物学作用

体液免疫的主要效应物质是抗体分子，抗体与相应抗原分子结合，可引发一系列下游反应，从而发挥出体液免疫的生物学作用。

1. 中和作用  抗体分子可与细菌外毒素结合，阻止外毒素进入靶细胞，使外毒素不能发挥其毒性。具有中和外毒素作用的抗体也经常称之为抗毒素。抗体分子还可以与病毒结合，阻止病毒对宿主细胞的吸附，从而防止病毒的感染。

2. 阻止黏附  sIgA可抑制病原生物对黏膜上皮细胞的黏附作用，阻止病原体的感染，在局部抗感染免疫中发挥重要作用。

3. 抗体分子Fc段介导的下游反应  抗体分子与相应病原生物结合后，其Fc段可与吞噬细胞表面的Fc受体结合，介导调理作用增强吞噬细胞对病原生物的吞噬作用；抗体Fc段还可以与NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞或嗜酸性粒细胞表面的Fc受体结合，通过ADCC作用介导效应细胞杀伤携带特异性抗原的靶细胞。

4. 激活补体  抗原抗体形成的免疫复合物还可以通过经典途径激活补体，从而发挥补体介导的杀菌、溶菌作用；补体激活过程中所产生的生物活性片段，如C3b、C4b等还可以结合在病原生物表面，通过与巨噬细胞表面的相应补体受体结合，促进巨噬细胞的对病原生物的吞噬作用，发挥补体介导的调理作用。

第三节 T细胞介导的细胞免疫应答

细胞免疫应答是指T细胞受到相应抗原刺激后，活化、增殖、分化为效应T细胞，进而发挥免疫效应的过程。细胞免疫通常是由TD抗原诱发，有多种免疫细胞参与。T细胞在细胞免疫应答过程中根据其分化程度和功能状态的不同可分为不同的亚群，如Th细胞、CTL细胞和记忆性T细胞等，分别发挥不同的免疫学效应。

    一、抗原的提呈与识别阶段

（一）APC对抗原的摄取、加工、处理和提呈

根据抗原的来源和性质不同，可将其分为外源性抗原和内源性抗原，APC对其摄取、加工和提呈的途径不同。

外源性抗原是指来源于细胞外的抗原，可在局部或淋巴组织中被APC摄入细胞，将其加工、处理为小分子肽段，并与MHC-II类分子结合形成抗原肽-MHC II类分子复合物，表达于APC表面，将其提呈给CD4⁺T细胞进行识别。

内源性抗原是指在靶细胞内合成的抗原，病毒感染细胞所合成的病毒蛋白和肿瘤细胞所合成的肿瘤抗原等内源性抗原，先在靶细胞内被降解成肽段，经加工、处理后与MHC I类分子结合形成抗原肽-MHC I类分子复合物，表达于靶细胞表面，将其提呈给CD8⁺T细胞进行识别。

（二）T细胞对抗原的识别

T细胞对抗原的识别过程是双识别，即T细胞表面的TCR要特异性的识别抗原肽分子，T细胞表面的CD4或CD8分子又要同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子，这种双识别的特性称为MHC限制性。MHC限制性的存在，确保了机体T细胞只有在受到自身APC提呈的抗原刺激时才能被活化。

CD4⁺T细胞通过其TCR识别APC表面的抗原肽-MHC-II类分子复合物中的抗原肽，CD4分子识别MHC-II类分子，此为T细胞对外源性抗原的双识别，为T细胞的活化提供第一信号。

CD8⁺T细胞通过TCR识别靶细胞表面的抗原肽-MHC-I类分子复合物中的抗原肽，CD8分子识别MHC-I类分子，此为T细胞对内源性抗原的双识别，为T细胞的活化提供第一信号。

    二、活化、增殖、分化阶段

T细胞的活化需要两个不同的细胞外信号的共同刺激，即双信号系统。第一信号来自抗原肽，即TCR包括CD4或CD8分子与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物的结合；第二信号来自共刺激分子，即APC表面的共刺激分子（如B7等）可与T细胞表面的相应受体（如CD28等）结合。在双信号刺激下T细胞活化后，增殖、分化为不同类型的T细胞，如Th细胞、CTL、记忆性T细胞等，引发不同的免疫学效应。

    三、效应阶段

（一）Th1细胞的效应功能

当效应性CD4⁺Th1细胞再次接受抗原刺激后，释放IL-2、IFN-γ、TNF-α等多种细胞因子，通过多种途径作用于淋巴细胞、单核-巨噬细胞、血管内皮细胞等，使局部组织发生以单个核细胞浸润为主的炎症反应。在细胞因子作用下吞噬细胞的吞噬杀伤功能、NK细胞的杀伤作用得以增强。

（二）CTL细胞的效应功能

效应性CD8⁺Tc细胞，即CTL细胞可通过释放穿孔素和颗粒酶、表达FasL及分泌TNF导致靶细胞溶解破坏或发生凋亡。这种作用是近距离直接杀伤作用，因而不损伤邻近正常细胞。效应Tc细胞对靶细胞的杀伤作用具有特异性，并受MHC-I类分子的限制，具有连续杀伤靶细胞的特点。

    四、细胞免疫的生物学作用

效应T细胞作为细胞免疫的主要效应成分，可通过分泌细胞因子调节免疫细胞的生物学活性，还可以和靶细胞结合，引起靶细胞的裂解死亡或引发靶细胞的调亡程序，从而发挥出细胞免疫的生物学作用。

1. 抗感染  T细胞介导的细胞免疫主要针对胞内感染病原生物，包括细菌、病毒、真菌及寄生虫等。在免疫应答过程中活化的Th1细胞、Th2细胞和CTL可通过多种方式有效的杀灭寄生在靶细胞内的病原生物，从而有效的防止病原生物入侵机体。

2. 抗肿瘤  CTL是杀伤肿瘤细胞的主要效应细胞。CTL可通过识别肿瘤细胞表面的相关抗原，在Th细胞的辅助下活化，直接杀伤肿瘤细胞；也可以通过分泌细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、TNF-β等间接的杀伤肿瘤细胞。Th细胞则可以通过分泌细胞因子增强CTL的杀伤作用，还可以激活吞噬细胞等抗原提呈细胞，参与到抗肿瘤作用中去。

3. 引起免疫病理损伤  免疫病理损伤之一的Ⅳ型超敏反应（见第八章），其机制与细胞免疫应答基本相同，可以看成是细胞免疫应答的不良反应。