促甲状腺激素甲状腺外作用的研究进展
来源：苏晓慧,李维辛.促甲状腺激素甲状腺外作用的研究进展[J].山东医药, 2018, 58(46): 101-104.
摘要:促甲状腺激素(TSH)的主要功能是全面促进甲状腺的机能。近年研究表明,TSH不仅可调节人体甲状腺激素的分泌,而且参与骨代谢、脂质代谢、糖代谢等多种甲状腺外代谢的调节,从而参与多种疾病的发生与发展。TSH及其受体可能成为降低骨质疏松风险、实现脂质水平的体内平衡、减缓动脉粥样硬化进展、增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌、增加胰岛素敏感性的有效靶点,为骨质疏松、脂质代谢紊乱、糖尿病的治疗提供新的思路。
促甲状腺激素 (TSH) 的主要功能是全面促进甲状腺的机能。近年研究表明, 血清TSH水平与人体多种代谢密切相关, TSH受体 (TSHR) 存在于多种甲状腺外组织中, 如垂体前叶、骨、脂肪组织、胰岛、肝、肾、性腺、皮肤、心脏等, 表明TSH除了对甲状腺激素分泌有直接作用外, 还可以调节骨代谢、脂质代谢、糖代谢等。本文就近年来国内外对TSH甲状腺外作用的研究现状进行综述。
1 TSH的合成
TSH是从垂体前叶释放的异二聚体糖蛋白激素, 其合成受下丘脑神经肽TSH释放激素 (TRH) 控制。TSH的两个肽亚基与富含甘露糖的低聚糖非共价连接, 并共翻译糖基化。翻译后, 这两个亚基被合并, 并且连接的寡糖被进一步处理。成熟TSH分子由一种常见的α亚基和一种独特的β亚基组成, 后者负责激素的特异性。TSHR是A类G蛋白偶联受体的成员, 环磷酸腺苷 (cAMP) 是TSHR激活后的主要第二信使。在甲状腺和甲状腺外组织中还存在其他下游信号通路[1]。TSH与TSHR在控制甲状腺功能方面发生相互作用, 并且在各种位点通过TSHR表达, 发挥着甲状腺外活性。
TSH的垂体外来源发现已有30多年的历史。与垂体-甲状腺回路平行, 可能有额外的TSH相关回路在甲状腺以外的部位发挥作用。早在1983年, Smith等[2]便发现人类淋巴细胞可以产生TSH样物质。以后陆续有研究表明, 在骨髓细胞内可产生新型TSH-β剪接变体 (TSH-βv) [3,4]。
2 TSH在骨代谢中的作用
2.1 低TSH水平与低骨密度 (BMD) 风险有关
在已知的影响BMD的因素中, 甲状腺功能亢进被认为与骨折风险增加和BMD降低密切相关。流行病学证据支持低TSH水平与高骨转换、低BMD以及甲状腺功能亢进患者高骨折风险之间存在强相关性[5]。例如, Segna等[6]研究认为, 在成人中, 亚临床甲状腺功能亢进与股骨颈骨质丢失增加有关, 可能导致骨折风险增加。Yang等[7]采用Meta分析显示, 女性髋部和股骨颈BMD变化在亚临床甲状腺功能亢进组明显低于甲状腺功能正常组。Moon等[8]对接受TSH抑制治疗的分化型甲状腺癌患者进行研究, 发现调整年龄、BMI和BMD后, TSH抑制持续时间与较低的腰椎骨小梁分数独立相关。而该病在过去仅归因于甲状腺激素的高循环水平。
2.2 骨骼细胞中表达TSHR及其配体
TSHR主要在甲状腺滤泡细胞中表达, 但在软骨细胞、成骨细胞和破骨细胞中也有表达, 表明TSH或其类似物在软骨和骨骼中也发挥作用。TSH也在成骨细胞和破骨细胞中表达[4]。在间充质干细胞中, TSH可刺激软骨形成标志物基因的自我更新和表达, 表明TSH-TSHR信号通路参与软骨细胞的分化[9]。研究表明, 即使当垂体TSH被过量的甲状腺激素抑制时, 也存在其他TSHR配体发挥保护骨骼的作用[10], 提示在缺乏垂体TSH的情况下, 可以用局部TSHR刺激物维持TSHR的信号传导。目前已经报道了一种TSHR相关小分子MS-438[11], 可能通过蛋白激酶A (PKA) 介导的信号通路增加成骨细胞形成。
2.3 TSH通过激活成骨细胞和抑制破骨细胞发挥骨保护作用
成人骨骼的强度和功能完整性通过“骨重塑周期”维持连续的修复过程, 骨重塑的基本多细胞单元包括破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞是终末分化的多核细胞, 可重吸收骨基质和矿物质。核因子-κB (NF-κB) 受体活化因子配体 (RANKL) 是破骨细胞形成所必需的的细胞因子, RANKL通过几种下游信号分子起作用, 包括FOS基因的产物cfos、NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和肿瘤坏死因子α (TNF-α) 受体相关因子的核因子。在动物研究中, 由于破骨细胞形成增加, 缺乏TSHR的小鼠表现出骨质疏松症。敲除小鼠破骨细胞祖细胞中的TSHR后, TNF-α表达升高, 且更易于发生骨质疏松症, 表明TNF-α过量产生可能在骨质疏松症发展中起主要作用[3]。敲除TSHR的小鼠骨髓培养物的体外研究显示, TSH对破骨细胞生成的抑制作用是通过破坏TNF-α激活蛋白1和NF-κB信号传导起作用的[12]。总之, TSHR信号可通过复杂的机制抑制破骨细胞的生成和功能, 参与骨代谢过程。
成骨细胞的分化受甲状旁腺素 (PTH) 、Notch、经典Wnt、骨形态发生蛋白 (BMP) 、胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 、成纤维细胞生长因子 (FGF) 等信号通路调节[1]。TSH-βv是由骨髓细胞产生的[3]。Baliram等[4]研究发现, 新鲜骨髓来源的巨噬细胞 (Mφ) 优先产生TSH-βv, Mφ和成骨细胞的共培养物中成骨细胞的生成增加, 并且TSH-β抗体可显著降低这种现象。在胚胎干细胞培养中, TSH通过蛋白激酶C和非经典Wnt通路成分卷曲蛋白Frizzled和Wnt5a刺激成骨细胞分化[13]。此外, 用TSH刺激人类SaOS2骨肉瘤, 碱性磷酸酶的产生和IGF-1、IGF-2 mRNA的表达显著增加, 提示TSH也可刺激骨肉瘤细胞的增殖和分化[14]。最近研究发现, TSH能通过刺激β-arrestin1, 导致过表达TSHR的稳定转染的人成骨细胞 (U2OS-TSHR细胞) 中的细胞外调节蛋白激酶 (ERK) 、P38 MAPK和丝氨酸/苏氨酸激酶 (AKT) 信号传导途径和成骨细胞分化的活化[15]。
3 TSH在脂质代谢中的作用
3.1 TSH对脂质代谢具有独立作用
近年来, 甲状腺功能与血脂之间的关联已成为一个热门研究领域。甲状腺功能可以影响脂质的合成、动员和降解。最近的研究表明, TSH与脂质代谢的异常及心血管风险增加有关, TSH对脂质代谢有直接调节作用。例如, Geng等[16]对患有亚临床甲状腺功能减退症的绝经后女性的研究发现, 在校正了年龄和BMI等因素后, TSH与血清总胆固醇 (TC) 、低密度脂蛋白胆固醇、氧化低密度脂蛋白之间存在正相关关系, 并且这一关系不依赖于甲状腺激素的作用。Meng等[17]研究发现, 血清TSH水平与TC、低密度脂蛋白 (LDL) 和甘油三酯 (TG) 水平以及高脂血症的发病率呈正相关, 这种相关性随着年龄的增加而增强。Ma等[18]研究表明, TSH以不依赖于甲状腺激素的方式促进分化的脂肪细胞合成TG。
3.2 TSH通过多种方式参与脂质代谢
TSH可上调脂肪细胞中TG的含量。甘油-3-磷酸酰基转移酶 (GPAT) 是参与TG合成的限速酶。GPAT3是在脂肪细胞中表达的主要GPAT同种型, 并在脂肪形成中起关键作用。研究发现, TSH可以直接增加分化的3T3-L1脂肪细胞中GPAT3的活性[18]。进一步的研究表明, TSH诱导的脂肪生成是由过氧化物酶体增殖剂激活受体γ (PPARγ) 介导的, 使用RNA干扰阻断分化的3T3-L1脂肪细胞中的PPARγ表达时, TSH刺激的脂肪生成和GPAT3上调显著减弱[18]。作为代谢组织中的能量传感器, 一磷酸腺苷蛋白激酶 (AMPK) 在调节脂肪细胞PPARγ的活性中发挥着重要作用, 体外实验表明TSH通过AMPK刺激PPARγ和GPAT3的表达。在敲除TSHR或PPARγ或AMPK的组成型中, TSH触发的GPAT3活性和脂肪形成的变化消失。因此, TSH作为以前未被认识的脂肪形成的主调控物, 可能通过TSHR修饰AMPK/PPARγ/GPAT3轴, 成为肥胖的潜在治疗靶点。
血清低密度脂蛋白 (LDL) 水平是衡量血脂水平的主要指标, LDL升高是冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要危险因素。研究发现, 前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9) 主要的生物学功能是在蛋白质水平降解LDL受体, 从而阻止LDL受体循环至细胞表面, 损害LDL受体丰度。因此在更高的PCSK9血浆水平下, LDL清除率下降。血浆PCSK9水平与动脉粥样硬化患者冠状动脉狭窄的严重程度相关。Kwakernaak等[19]研究发现, 在甲状腺功能正常的非肥胖人群中, 血清PCSK9与TSH之间呈正相关;而在肥胖人群中却没有发现两者之间的正相关关系。
TSH升高和高胆固醇血症通常共同存在。Tian等[20]研究发现, TSH可通过肝细胞膜中的TSHR, 作用于胆固醇合成的限速酶3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶 (HMGCR) 的环腺苷-磷酸/蛋白激酶A/环腺苷-磷酸响应元件结合蛋白 (cAMP/PKA/CREB) 信号系统, 上调肝HMGCR的表达。细胞实验证明, 使用竞争性抗人TSHR的单克隆抗体阻断肝细胞膜中的TSHR时, HMGCR的表达水平显著低于对照组。
4 TSH在糖代谢中的作用
4.1 甲状腺功能减退症与2型糖尿病
2型糖尿病与甲状腺功能减退症经常共同存在。Ashwini等[21]研究发现, 当2型糖尿病患者存在轻度甲状腺功能减退时, 对糖耐量和机体氧化还原平衡具有保护作用, 而存在明显的甲状腺功能减退时则具有有害作用。甲状腺功能减退症在糖尿病中的发病率增加, 特别是亚临床甲状腺功能减退, 可能是糖尿病患者机体的一种自我调节。
有报道显示, 血清TSH水平与胰岛β细胞功能指数 (HOMA-β) 相关, 正常范围内高水平的血清TSH提示患者有较好的胰岛β细胞功能[22]。尹曲华等[23]研究发现, 在男性人群中, 正常范围内血清TSH水平与空腹血糖呈负相关。Gu等[24]研究发现, 男性TSH水平与2型糖尿病患病率之间存在强烈的负相关, 但在女性中没有。De Melo等[25]对接受TSH抑制疗法的甲状腺癌患者的研究表明, 甲状腺癌患者的亚临床甲状腺亢进与胰岛素抵抗有关。
4.2 TSHR的激活促进胰岛素分泌
研究显示, TSHR在动物胰岛及其细胞系INS-1细胞 (大鼠胰岛细胞瘤细胞) 中表达。在TSH处理的INS-1细胞中, 葡萄糖激酶蛋白水平和葡萄糖刺激产生的胰岛素浓度会增加[26]。临床上, 抗TSHR抗体阳性的甲状腺功能亢进患者中, 葡萄糖刺激分泌的胰岛素增多[27], 其中抗TSHR抗体激活TSHR而不激活TSH。另一方面, 甲状腺功能减退症中的高水平TSH也增加了血清胰岛素水平, 表明TSHR的激活可能增加胰岛素分泌。
4.3 TSH增加胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性
β细胞对血液循环中的许多营养素有反应, 包括葡萄糖、其他单糖、氨基酸和脂肪酸。进化上葡萄糖是某些动物物种中胰岛素释放的主要刺激物, 因为它是主要的食物成分, 并且可以在食物摄取后立即积累。胰岛β细胞不含有膜结合的葡萄糖受体, 在β细胞中表达的葡萄糖转运蛋白2 (GLUT2) 是β细胞中首要的葡萄糖传感器。GLUT2可促进葡萄糖在β细胞中扩散平衡。研究发现, TSH可通过上调GLUT2的表达直接影响INS细胞中的葡萄糖摄取[26]。
综上所述, TSH及TSHR可能成为降低骨质疏松风险、实现脂质水平的体内平衡、减缓动脉粥样硬化进展、增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌、增加胰岛素敏感性的有效靶点, 为骨质疏松、脂质代谢紊乱、糖尿病的治疗提供新的思路。
