新型镇痛药研究进展
目前临床常用的镇痛药主要是非甾体类抗炎镇痛药和阿片类镇痛药两大类,其中非甾体类抗炎镇痛药能够有效缓解轻、中度疼痛，但是对重度疼痛效果差，且具有严重胃肠反应;阿片类镇痛药虽然能够有效缓解中、重度疼痛，但其成瘾性限制了临床使用。因此，迫使人们不断寻找更安全有效的新型镇痛药物或寻找新的镇痛方法。目前正处于临床前研究、临床阶段研究及临床应用的新型镇痛药物主要包括以下几类。
1. 肾上腺素受体激动药a2 肾上腺素受体激动药作为降压药，应用于临床已经有几十年的历史。临床研究发现，以可乐定为代表的这类药物，还具有镇静、镇痛、抗焦虑等作用。可乐定可口服、静脉或椎管内给药，一般都推荐椎管内途径，可用于对阿片类药物无效的癌性顽固性疼痛。右美托咪定是新型的、高选择性的a2肾上腺素受体激动药，可高选择性激活中枢神经及外周组织Q2A 受体，有中度的镇痛作用，同时还具有镇静、抗焦虑、减少应激反应等作用，但对呼吸无明显的影响。右美托咪定产生的镇静状态可以被语言唤醒;对一项用热或电刺激痛的试验模型的研究发现，右美托咪定能够减轻疼痛引起的不愉快情感。右美托咪定可单独使用，也可与咪达唑仑、丙泊酚或阿片类药物合用，且可减少常规镇静药和镇痛药的用量;与其他麻醉、镇静、镇痛药物没有配伍禁忌。目前已广泛用于术前用药、全麻辅助用药、术后镇痛、撤药反应治疗等各个领域。
2.N型电压依赖性钙通道阻断药疼痛相关神经递质的释放是钙依赖性的,因此电压依赖性钙通道在痛觉传导中起重要作用。N型电压依赖性钙通道( N-type voltage-dependent calciumchannel, N-VDCC)高表达于脊髓背角的外周初级传人纤维末梢，目前N-VDCC参与痛觉传导已被公认，其阻断药的镇痛效应也已被证实，所以N-VDCC作为疼痛治疗的靶标引起人们的广泛关注。N-VDCC阻断药总体上大致分为两类。一类 为肽类;另-类为小分子化合物。肽类主要以芋螺毒素为主，齐考诺肽是其中的代表，也是到目前为止N-VDCC 阻断药中唯一-的 上市药物。小分子化合物目前报道的有多种类型，其中较具代表性的有哌嗪衍生物、氨基酸类衍生物、4-氨基哌啶衍生物、1, 4-二氢吡啶衍生物和2-苯基吲哚类衍生物等。在肽类N-VDCC阻断药中，代表化合物齐考诺肽已经上市，经鞘内给药用于治疗对吗啡镇痛耐受或无效患者的严重慢性疼痛，临床应用结果显示其镇痛作用强、无耐受性，但却存在严重的不良反应，可能和其非状态依赖地阻断N-VDCC有关。由于齐考诺肽的不良反应较大，来考诺肽( leconotide, CVID,AM336，CNSB004)是在齐考诺肽的基础上发展的另一种肽类N-VDCC阻断剂。与齐考诺肽相比，来考诺肽的最大优势是不良反应更少，并且可采用静脉注射途径给药。然而，来考诺肽在澳大利亚进行的IIa期临床试验中不良反应明显。与肽类N-VDCC 阻断药相比，小分子N-VDCC阻断药具有口服有效的特点，相对于齐考诺肽鞘内注射，显示出巨大优势，虽然目前尚无药物上市，但是显示了良好的研发前景。针对目前N-VDCC阻断药存在的问题，下一代的N-VDCC阻断药应更具靶标特异性，或针对N-VDCC 特异的剪接变体，状态依赖性地阻断N-VDCC,将有利于减少不良反应。
3.神经肽受体拮抗药神经肽泛指存在于神经组织并参与神经系统功能作用的内源性活性物质，扮演着神经激素、神经递质和神经调质的多重角色，具有包括调节痛觉等在内的多种生理功能。以往研究显示具有痛觉调制作用的P物质、降钙素基因相关肽、神经肽Y等神经肽参与了神经病理性疼痛的发生和发展，神经肽在神经病理性疼痛中的作用研究逐渐引起关注。近年来又发现内皮素-1、黑皮质素、血管紧张素II、神经降压素、神经内分泌调节肽、胰高血糖素样肽-1等神经肽参与了神经病理性疼痛的形成，部分神经肽及其受体已作为治疗神经病理性疼痛的药物靶点进入了临床实验。
内皮素-1 ( endothelin-1, ET-1 )主要通过两种G蛋白偶联受体ETA和ETB发挥其生理作用。ET-1作用于外周伤害性感受器的ETA受体是引起疼痛及热痛觉过敏的原因。ETA受体拮抗药阿曲生坦和ABT-627 可以缓解疼痛样症状。ETB 受体拮抗药BQ788 却可以剂量依赖性地升高大鼠机械缩足阈值。ETB受体参与神经病理性疼痛的作用目前还不明确，有报道ET-1 作用于ETB受体可在局部促进阿片肽的合成，发挥-定的止痛作用。
黑皮质素与下丘脑神经元黑皮质素受体( melanocortin receptor, MCR )结合发挥作用。MCR有5种亚型(MCIR ~ MC5R), 其中MC4R广泛分布于大脑皮质、下丘脑、脑干、脊髓和背根神经节，这和μ阿片受体在大脑和脊髓有相似的分布。近年来发现黑皮质素肽类在神经病理性疼痛中发挥着重要作用，尤其是MC4R。鞘内注射MC4R拮抗药可缓解CCI大鼠神经病理性疼痛症状。MC4R参与神经病理性疼痛的一- 个重要机制是与阿片系统有关。有研究发现MC4R和p38MAPK在脊髓神经元中共表达,提示MC4R参与痛觉信号的转导可能是通过抑制p38MAPK的激活实现的。MC4R在痛觉易化和胶质细胞激活中也发挥着重要作用。随着MC4R作用机制的逐渐阐明和临床研究的不断深入，MC4R有望成为治疗神经病理性疼痛的新靶点。
血管紧张素II ( angiotensin I, Ang II )是肾素-血管紧张素系统的主要活性肽，在维持水电解质平衡、调节心血管功能中起着关键作用。多项研究表明Ang I参与了神经病理性疼痛的形成。Ang II 受体属于G蛋白偶联型受体，在人体内AnglI 主要通过与AT、AT2受体结合发挥生理作用。AT受体拮抗药替米沙坦可以降低CCl 大鼠坐骨神经TNF-a 的表达水平，提示替米沙坦改善神经病理性疼痛的作用可能与其抗炎特性有关。在一-项对带状疱疹后神经痛的II期临床试验中发现AT2受体特异性拮抗药EMA401 对带状疱疹后神经痛的缓解效果显著优于安慰剂，与目前临床常用的口服镇痛药相比，EMA401的镇痛效果并无明显差别且不良反应较少。随着临床研究的进展，EMA401有望给神经病理性疼痛患者带来福音。
4. N-甲基-D门冬氨酸( NMDA)受体拮抗药谷 氨酸是哺乳动物中枢神经系统的主要兴奋性氨基酸(EAA),是慢性疼痛和与疼痛相关的神经兴奋过程的关键物质，通过NMDA受体产生作用。NMDA受体具有多个结合位点，是调节慢性疼痛及与之相关的神经毒性作用的关键靶点。NMDA受体拮抗药CPP、MK-801、氯胺酮、美金刚、金刚烷胺、右美沙芬在动物模型中均表现出镇痛作用。静脉麻醉药氯胺酮能缓解各种慢性疼痛症状,包括低温或机械性异常疼痛、热痛觉过敏、自发性疼痛等，但肌内注射、皮下或静脉注射副作用比较严重。镇咳药右美沙芬和抗病毒药金刚烷胺在临床试验中对慢性神经性疼痛有效。抗震颤麻痹药美金刚虽然活性相对较弱，但拟精神副作用较轻，对糖尿病性神经痛也较有效。多数作用于受体偶联离子通道内结合位点的NMDA受体拮抗药，因为拟精神作用和行为作用等副作用而限制其临床应用价值。
5.y-氨基丁酸A亚型(GABAA)受体激动药抑制性神经递质GABA的作用与兴奋性神经递质谷氨酸相反, GABA受体激动或GABA能神经功能加强有利于镇痛。在已有药物中麻醉药异氟烷、苯巴比妥和镇静催眠药地西泮等都能增强神经系统GABA能神经功能。脊髓GABA能神经功能对于外周神经损伤引起的异常疼痛和痛觉过敏也起着重要作用。近年来，GABAA受体与镇痛的关系越来越受到了人们的关注。GABAA部分激动药gaboxadol 在慢性癌痛II期临床试验中,肌内注射虽可减轻疼痛，却产生镇静、头晕、视力障碍等严重不良反应，限制了临床应用。实验证明氧化槐果碱具有明显的镇痛作用，其镇痛机制可能与其刺激大脑皮质及海马GABA受体，使其表达增高有关。氧化苦参碱对神经病理性疼痛具有明显的镇痛作用，其镇痛机制可能与上调脊髓GABAA受体有关。
综上所述，目前镇痛药研究虽没有推出全新作用机制的药物，但对现有药物的改进也是镇痛药研究的一 个重要方面。特别是在增强镇痛效应和减轻不良反应方面进行了不懈的努力，并充分利用各种新的研究方法和模型对疼痛产生的机制进行研究，以寻找新药。或从细胞、分子水平深入研究神经递质和递质受体的克隆，寻找药物的作用靶点。另外对痛觉的整体性研究，特别是关于人的慢性疼痛的研究，也激起了人们高度的热情，相信在不久的将来，随着对疼痛认识的不断深化，新型镇痛药物也会不断地推陈出新。
