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讲稿


药物稳定性研究

药品的稳定性特指其保持理化性质和生物学特性不变的能力。若药品的稳定性差,发生分降解而引起质量变化,则不仅有可能使药效降低,而且生成的杂质还有可能具有明显的毒副作用,而影响药品使用的安全性和有效性。

药品稳定性试验的目的是考察药物在温度、湿度、光线等因素的影响下随时间变化的规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,同时通过试验建立药品的有效期,以保障用药的安全有效。

一、稳定性试验内容

稳定性试验分为影响因素试验、加速试验与长期试验。

1影响因素试验  将药品置于剧烈的条件下进行考察,其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物,为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。

供试品1批,将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿),摊成≤5mm厚的薄层,疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层,进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化,应考虑其潜在的危害性,必要时应对降解产物进行定性或定量分析。

1)高温试验:供试品开口置适宜的洁净容器中,60℃温度下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测。供试品有明显变化(如含量低于规定限度)则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化,不再进行40℃试验。

2)高湿度试验:供试品开口置恒湿密闭容器中,在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目要求检测,同时准确称量试验前后供试品的重量,以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上,则在相对湿度75%±5%条件下,同法进行试验;吸湿增重5%以下,其他考察项目符合要求,则不再进行此项试验。

3)强光照射试验:供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内,于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,特别要注意供试品的外观变化。

4)破坏试验:根据药物的性质必要时可设计破坏试验条件,探讨pH与氧及其他必要的条件对药物稳定性的影响,并研究分降解产物的分析方法。并对分降解产物的性质进行必要的分析。

2加速试验  将药物置于模拟极端气候条件下进行的稳定性考察。其目的是通过加速药物的化学或物理变化,探讨药物的稳定性,为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。

供试品要求3批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃,相对湿度±5%,并能对真实温度与湿度进行监测。试验期间,于第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次,按稳定性重点考察项目检测。

在上述条件下,如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准,则应在中间条件下,即在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%情况下进行加速试验,时间仍为6个月。

对温度特别敏感的药物,预计只能在冰箱中(4~8℃)保存,此种药物的加速试验,可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行,时间为6个月

3长期试验  长期试验是将药物置于接近实际贮存的条件下进行的稳定性考察。其目的为制订药物的有效期提供依据。

供试品3批,市售包装,在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下放置12个月。考虑到我国南北方的气候差异,也可在温度30℃±2℃,相对湿度65%±5%的条件下放置12个月。每3个月取样一次,分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后,仍需继续考察,分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。将结果与0个月比较,以确定药物的有效期。

一般应按95%可信限进行统计分析,得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小,则取其平均值为有效期,若差别较大则取其最短的为有效期。

对温度特别敏感的药物,长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测,12个月以后,仍需按规定继续考察,制订在低温贮存条件下的有效期。

二、注意事项

1、原料药供试品应是一定规模生产的,供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量,原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品,其处方工艺与大生产一致。药物制剂,如片剂或胶囊剂,每批放大试验的规模,至少应为10 000片或粒。

2、供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。

3、研究药物稳定性,要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成产物)的检查方法,并对方法进行验证,以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中,应重视有关物质,特别是降解产物的检查。

4、原料药与制剂稳定性考察项目略有不同。


三、制剂稳定性试验 

药物制剂稳定性试验研究,应以原料药的性质和稳定性试验的结果为基础,并在处方筛选、工艺设计、包装选择的过程中,根据主药与辅料的性质,参考原料的试验方法,进行影响因素试验、加速试验和长期试验。

1、影响因素试验  用1批供试品进行试验。将供试品,如片剂、胶囊剂、注射剂(注射用无菌粉末如为西林瓶装,不能打开瓶盖,以保持严封的完整性),除去外包装,置适宜的开口容器中,进行高温试验、高湿度试验与强光照射试验。试验条件、方法和取样时间均与原料药的影响因素试验相同。

对于一些特殊制剂还需要进行低温/冻融稳定性试验研究考察。包括,难溶性药物的注射剂,考察冰冻后重新置于常温下的再溶解性能;凝胶等外用制剂,考察冰冻后复熔时凝胶体流变学性质的保持能力。

2、加速试验  供试品要求3批,按市售包装,试验条件、取样间隔、数据分析、有效期的建立等均与原料药的加速试验相同。对温度特别敏感的药物制剂,预计只能在冰箱(4~8℃)内保存使用,此类药物制剂的加速试验,可在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下进行,时间为6个月。

乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件进行试验,其他要求与上述相同。对于包装在半透性容器中的药物制剂,例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓶、眼用制剂容器等,则应在温度40℃±2℃、相对湿度25%±5%的条件进行试验。

  3长期试验  供试品3批,市售包装,进行长期稳定性试验,照稳定性重点考察项目进行检测。试验条件、取样间隔、数据分析、有效期的建立等均与原料药的长期试验相同。对于包装在半透性容器中的药物制剂,则应在温度25℃±2℃、相对湿度40%±5%,或温度30℃±2℃、相对湿度35%±5%的条件进行试验。

4配伍稳定性试验  对于临床使用时,需要临时配制成溶液再使用的药物制剂,还应考察配伍和使用过程中的稳定性,以防发生沉淀、分解变质等反应,为临床安全用药提供依据。

例如,注射用头孢噻肟钠与5%葡萄糖注射液配伍时,产生白色混浊;注射用阿昔洛韦与5%或10%葡萄糖注射液配伍时,发生颜色变化。所以,存在配伍禁忌。


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