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讲稿



一、氯化物检查法

氯化物检查法是检查药物中的Cl。《中国药典》的氯化物检查法是利用Cl在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用,生成氯化银的白色浑浊液,与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较,以判断供试品中的氯化物是否超过了限量。

《中国药典》的检查方法为:除另有规定外,取各药品项下规定量的供试品,加水溶解使成25ml(溶液如显碱性,可滴加硝酸使成中性),再加稀硝酸10ml;溶液如不澄清,应滤过;置50ml纳氏比色管中,加水使成约40ml,摇匀,即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液,置50ml纳氏比色管中,加稀硝酸10ml,加水使成40ml,摇匀,即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中,分别加入硝酸银试液1.0ml,用水稀释至50ml,摇匀,在暗处放置5分钟,同置黑色背景上,从比色管上方向下观察,比较,即得。

以上检查方法中使用的标准氯化钠溶液每1ml相当于10μg的Cl。在测定条件下,以50ml中含50~80μg的Cl为宜,相当于标准氯化钠溶液5~8ml。在此范围内氯化物所显浑浊梯度明显,便于比较。

检查在硝酸酸性溶液中进行。加入硝酸可避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成而干扰检查,同时还可加速氯化银沉淀的生成并产生较好的乳浊。酸度以50ml溶液中含稀硝酸10ml为宜。

为了避免光线使单质银析出,在观察前应在暗处放置5分钟。由于氯化银为白色沉淀,比较时应将比色管置黑色背景上,从上向下观察,比较。

供试品溶液如不澄清,可用含硝酸的水洗净滤纸中的氯化物后滤过,取滤液进行检查。供试品溶液如带颜色,可按《中国药典》附录所规定的方法处理。即取两份供试品溶液,于其中一份中先加入硝酸银试液1.0ml,摇匀,放置10分钟,如显浑浊,可反复滤过,至滤液澄清,即得无氯化物杂质又具有相同颜色的澄清溶液。再在其中加入规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成50ml,作为对照溶液;另一份中加入硝酸银试液1.0ml与水适量使成50ml,作为供试溶液,将两液在暗处放置5分钟后比较,即可消除颜色的干扰。此法又称为内消色法。对某些带有颜色的药物,还可根据其化学性质设计排除干扰的方法。如检查高锰酸钾中的氯化物,可先加乙醇适量使其还原褪色后再依法检查。

标准氯化钠溶液的制备 称取氯化钠0.165g,置1000ml量瓶中,加水适量使溶解并稀释至刻度,摇匀,作为储备液。

临用前,精密量取储备液10ml,置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,即得(每1ml相当于10μg的Cl)。

二、重金属检查法

重金属系指在规定实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质,如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等。在药品生产过程中遇到铅的机会较多,铅在体内又易积蓄中毒,所以检查时以铅为代表。

《中国药典》重金属检查法一共收载有三法。第一法又称硫代乙酰胺法,方法为:取25ml纳氏比色管三支,甲管中加标准铅溶液一定量与醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量使成25ml,乙管中加入按各品种项下规定的方法制成的供试品溶液25ml,丙管中加入与乙管相同重量的供试品,加配制供试品溶液的溶剂适量使溶解,再加与甲管相同量的标准铅溶液与醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml后,用溶剂稀释成25ml;若供试品溶液带颜色,可在甲管中滴加少量的稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液,使之与乙管、丙管一致。再在甲乙丙三管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml,摇匀,放置2分钟,同置白纸上,自上向下透视,当丙管中先出的颜色不浅于甲管时,乙管中显示的颜色与甲管比较不得更深。如丙管中的颜色浅于甲管,应取样按第二法重新检查。

硫代乙酰胺在弱酸性(pH3.5醋酸盐缓冲液)条件下水解,产生硫化氢,与微量重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物均匀混悬液。

CH3CSNH2+H2OCH3CONH2+H2S

H2S+Pb2+PbS↓+2H+

溶液的pH值对于金属离子与硫化氢的呈色影响较大,本法用醋酸盐缓冲液(pH3.5)控制溶液的pH值。在pH3~3.5时,硫化铅的沉淀较完全,若酸度增大,重金属离子与硫化氢的呈色变浅,酸度太大时甚至不显色。

用硝酸铅配制标准铅贮备液。临用前稀释成每1ml含10μg Pb的标准铅溶液。本法的适宜目视比色范围为每27ml溶液中含10~20μg的Pb,相当于标准铅溶液1~2ml。

供试品如有色,可在加硫代乙酰胺试液前在对照溶液管中滴加少量稀焦糖溶液(蔗糖用小火加热后,再混悬于水中制成。随加热温度与时间的不同,其水溶液呈黄、褐或棕黑色。根据供试品溶液颜色,适当掌握蔗糖的加热程度),或其他无干扰的有色溶液,使之与供试溶液管的颜色一致,然后再加硫代乙酰胺试液比色。此法又称为外消色法。如按以上方法仍不能使两管颜色一致时,应取样按第二法检查。

供试品如含高铁盐影响重金属检查时,可在甲乙丙三管中分别加入相同量的维生素C 0.5-1.0g,再照上述方法检查。

配制供试品溶液时,如使用的盐酸超过1ml,氨试液超过2ml,或加入其他试剂进行处理者,除另有规定外,甲管溶液应取同样同量的试剂置瓷皿中蒸干后,加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水15ml,微热溶解后,移至纳氏比色管中,加标准铅溶液一定量,再用水或各品种项下规定的溶剂稀释成25ml。

第一法适用于在实验条件下供试液澄清、无色,对检查无干扰或经处理后对检查无干扰的药物。

《中国药典》收载的第二法是将供试品炽灼破坏后检查或取炽灼残渣项下遗留的残渣进行检查的方法,用于在水中难溶,或能与重金属离子形成配位化合物而影响检查的有机药物。炽灼温度对重金属检查影响较大,温度越高,重金属损失越多,如铅在700℃经6小时炽灼,回收率仅为32%。应控制在500℃~600℃炽灼使完全灰化。炽灼残渣加硝酸加热处理,使有机物进一步分解破坏完全。必须蒸干除尽氧化氮,否则可氧化硫化氢析出硫,影响比色。蒸干后,残渣加盐酸使重金属成为氯化物,于水浴上蒸干赶除残留盐酸,再加水15ml,用氨试液调至对酚酞指示液显中性,加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml,微热溶解后,移至纳氏比色管中,加水至25ml;为了消除所用试剂中可能夹杂重金属的影响,对照管应另取配制供试溶液的同样同量试剂,在瓷皿中蒸干后,移至纳氏比色管中,加标准铅溶液一定量,依法检查。

若供试品为溶液,则取各品种项下规定量的溶液,蒸发至干,再按上述方法处理后取遗留的残渣。

多数药物在酸性条件下检查重金属,但有些有机药物,如磺胺类,巴比妥类药物难溶于稀酸,但能溶解于碱性水溶液,此类药物一般按第三法检查。第三法是取规定量的供试品,加氢氧化钠试液5ml和水20ml使溶解后,加硫化钠试液5滴,再与一定量标准铅溶液经同样处理后的颜色进行比较。

  三、炽灼残渣检查法

炽灼残渣检查法是检查有机药物中混入的各种无机杂质(如金属的氧化物或盐等)。检查方法为:取规定量的供试品,置已炽灼至恒重的坩埚中(如供试品分子结构中含有碱金属或氟元素,则应使用铂坩埚),精密称定,先在电炉上缓缓炽灼至炭化,放冷至室温,加硫酸0.5~1ml使湿润,低温加热至硫酸蒸气除尽后,再将坩埚置高温电炉中,在700℃~800℃炽灼至恒重,根据遗留残渣的量和供试品的量,计算炽灼残渣的百分率。

有机药物经加硫酸、高温炽灼破坏,成为挥发性物质逸出,遗留的非挥发性无机杂质成为硫酸盐,称为炽灼残渣。加硫酸处理可以促进有机物的破坏,还可使杂质转化为稳定的硫酸盐。

如炽灼残渣需留作重金属检查,则炽灼温度应控制在500℃~600℃,因超过此温度,可使重金属杂质挥发而造成检查结果偏低。

1.方法  取供试品1.0~2.0g或各药品项下规定的重量,置已炽灼至恒重的坩埚中,精密称定,缓缓炽灼至完全炭化,放冷至室温;除另有规定外,加硫酸0.5~1ml使湿润,低温加热至硫酸蒸气除尽后,在700~800℃炽灼使完全灰化,移置干燥器内,放冷至室温,精密称定后,再在700~800℃炽灼至恒重,即得。


ChP与BP对炽灼残渣的最终结果均要求为恒重,而USP与JP均规定残渣在限度外时才要求炽灼至恒重。ChP和USP均为先炭化后再加硫酸,BP和JP则加硫酸消化两次,例如BP的做法是“加硫酸灼烧,再加硫酸灼烧,至约800℃灼烧15分钟,重复至前后两次称重相差不超过0.5mg”。这四个国家的药典所使用的炽灼温度不完全一致,ChP为700~800℃,USP为800℃±25℃,BP为800℃,JP为450~550℃。

2.注意事项  供试品的取用量应根据炽灼残渣限量和称量误差决定。样品量过多,炭化和灰化时间太长;样品量过少,称量误差增大。一般应使炽灼残渣量为1~2mg,残渣限量一般为0.1%~0.2%。当限量为0.1%,取样量约1g;限量为0.05%,取样约2g;限量为1%以上者,取样可在1g以下。

为了避免供试品炭化时骤然膨胀而逸出,可采用将坩埚斜置方式,缓缓加热,直至完全灰化(不产生烟雾)。在进行高温炉内炽灼操作前,务必蒸发除尽硫酸,以免硫酸蒸气腐蚀炉膛,造成漏电事故。除尽硫酸蒸气,应低温加热,以防由于温度过高,供试品飞溅,而影响测定的结果。含氟的药品对瓷坩埚有腐蚀,应采用铂坩埚。一些重金属(如铅)于高温下易挥发,故若需将炽灼残渣留作重金属检查时,炽灼温度必须控制在500~600℃。炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行。

瓷坩埚编号可采用蓝墨水与FeCl3溶液的混合液涂写、烘烤、恒重后使用。

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